专利名称：一种非布索坦的新工艺制法的制作方法
技术领域：
本发明属于药物合成技术领域，涉及一种非布索坦的新工艺制法。
背景技术：
痛风的发生是由于体内产生尿酸过多及肾脏清除能力下降，尿酸体内蓄积，导致尿酸盐结晶在关节及各脏器沉积。因此，痛风的治疗通常采取的手段是促进尿酸排泄和抑制尿酸生成，并采用适当措施改善相关症状。体内尿酸的生成与嘌呤代谢有关，在嘌呤代谢的最后步骤中，次黄嘌呤在黄嘌呤氧化还原酶(XOR)的作用下生成黄嘌呤，再进一步生成尿酸，抑制该酶的活性可以有效的减少尿酸的生成。非布索坦为目前世界上最新研制的XOR抑制剂，其通过高度选择性地作用于该氧化酶，减少体内尿酸合成，降低尿酸浓度，从而有效治疗通风疾病。
与传统的痛风治疗药别嘌呤相比，非布索坦具有明显优势(1)别嘌呤醇只对还原型的XOR有抑制作用，而非布索坦对氧化型和还原型的XOR均有显著的抑制作用，因而其降低尿酸的作用更强大、持久；(2)由于别嘌呤醇为嘌呤类似物，不可避免的造成涉及嘌呤及吡啶代谢其他酶活性的影响。因此别嘌呤醇治疗中，需要重复大剂量给药来维持较高的药物水平。由此也带来由于药物蓄积所致的严重甚至致命的不良反应。而非布索坦为非嘌呤类XOR抑制剂，因此具有更好的安全性。文献TMX-67. Drugs Fut2001, 26，I, 32 和 EP0513379、US5614520、W09209279，公开
了非布索坦的详细制备过程。以3-硝基-4-羟基苯甲醛为起始原料，先与盐酸羟胺反应，制得3-硝基-4-羟基苯腈。再在HCl作用下，与硫代乙酰胺反应得到3-硝基-4-羟基硫代苯甲酰胺。然后与2-氯代乙酰乙酸乙酯反应闭环，得到2-(3_硝基-4-羟基苯基)-4_甲基-5-噻唑甲酸乙酯。接着在碳酸钾作用下，与溴代异丁烷反应，得到2-(3_硝基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯。在钯炭的催化作用下，氢气还原得到2-(3-氨基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯。接着与亚硝酸钠发生重氮化反应，加入氰化亚铜和氰化钾，制得2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯。最后在氢氧化钠作用下水解，得到产品2- (3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸，即得到非布索坦。其工艺路线如下
权利要求
1.一种非布索坦的新工艺制法，包括如下步骤 (1)将2-羟基-5-氰基-苯甲醛与NaSH反应得到3-醛基-4-羟基硫代苯甲酰胺； (2)将步骤(I)得到的3-醛基-4-羟基硫代苯甲酰胺与2-卤代乙酰乙酸乙酯反应，闭环得到2- (3-醛基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-乙氧基羰基噻唑； (3)将步骤(2)得到的2-(3-醛基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-乙氧基羰基噻唑与羟胺在甲酸溶液中反应得到2- (3-氰基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-乙氧基羰基噻唑； (4)将步骤(3)得到的2-(3-氰基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-乙氧基羰基噻唑与卤代异丁烷在碳酸钾作用下，得到2- (3-醛基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-乙氧基羰基噻唑； (5)2-(3-醛基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-乙氧基羰基噻唑水解脱去酯基，得到非布索坦。
2.如权利要求I所述的非布索坦的新工艺制法，具特征在于所述步骤(I)使用溶剂为DMF，所述步骤(2)使用溶剂为醇类或者酮类溶剂。
3.如权利要求I所述的非布索坦的新工艺制法，具特征在于所述步骤(I)使用MgCl2为催化剂。
4.如权利要求I所述的非布索坦的新工艺制法，具特征在于所述步骤(2)所述2-卤代乙酰乙酸乙酯为2-氯代乙酰乙酸乙酯或2-溴代乙酰乙酸乙酯。
5.如权利要求I所述的非布索坦的新工艺制法，具特征在于所述步骤(4)所述卤代异丁烷为氯代异丁烷或溴代异丁烷。
6.如权利要求I所述的非布索坦的新工艺制法，具特征在于所述步骤(5)使用氢氧化钠水解酯基，调节pH至2 4。
7.如权利要求2所述的非布索坦的新工艺制法，其特征在于所述的步骤(I)中反应温度为25 80°C。
8.如权利要求2所述的非布索坦的新工艺制法，其特征在于所述的步骤(2)为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇或者丙酮、2-丁酮中的一种或多种的组合。
9.如权利要求3所述的非布索坦的新工艺制法，其特征在于所述步骤(3)所述羟胺为盐酸羟胺或者羟胺。
10.如权利要求3所述的非布索坦的新工艺制法，其特征在于所述的步骤(4)反应温度范围为40 100°C。
全文摘要
本发明涉及一种非布索坦的新工艺制法。制备非布索坦的方法包括2-羟基-5-氰基-苯甲醛与NaSH在溶剂中反应得到3-醛基-4-羟基硫代苯甲酰胺；然后3-醛基-4-羟基硫代苯甲酰胺与2-卤代乙酰乙酸乙酯反应，闭环得到2-(3-醛基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-乙氧基羰基噻唑；然后与羟胺在甲酸溶液中反应得到2-(3-氰基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-乙氧基羰基噻唑；接着与卤代异丁烷在碳酸钾作用下，得到2-(3-醛基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-乙氧基羰基噻唑；最后用氢氧化钠水解脱去酯基，得到产品非布索坦。本发明提供的制备方法，工艺较为简单，重现性好，所使用的原料和试剂容易获得且毒性小，避开了氰化物的使用，副产物少，污染小、收率高、成本低、生产周期短，质量易于控制，适合工业化生产。
文档编号C07D277/56GK102936230SQ201210471769
公开日2013年2月20日 申请日期2012年11月16日 优先权日2012年11月16日
发明者葛长乐 申请人:葛长乐