专利名称：(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯-l-(+)-酒石酸盐iv型晶体的制作方法
技术领域：
本发明涉及(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸盐IV型晶体及制备方法。
背景技术：
中国专利申请200710038209. 7公开了一种有治疗痴呆作用的(_)_美普他酚苯氨基甲酸酯化合物及其盐。动物试验发现(-)_美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)_酒石酸盐活性理想，是可能的候选药物，但试验发现无定形的(-)_美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)_酒石酸盐稳定性不理想，不适合做药物制剂。现有技术迫切的需要一种稳定的(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯-L -(+)-酒石酸盐用于制备药物制剂。
发明内容
本发明的发明目的是提供一种稳定的(-)_美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)_酒石酸盐。经过大量的试验研究，本发明人发现了一种稳定的(-)_美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)_酒石酸盐IV型晶体。本发明的技术方案是一种(_)-美普他酚苯氨基甲酸酯-L- (+)-酒石酸盐IV型晶体，其特征是X射线粉末衍射图显示的特征峰2 0角的位置分别是9.7、10.7、12.6、
15.1,15. 9,16. 9,17. 3,18. 6,19. 0,19. 9,20. 6,21. 3,22. 1,23. 0,24. 2,25. 4,27. 4,28. 3、
28.8,31. 1,31. 9,33. 5,35. 8° 2 0，所对应峰的相对强度分别为16、47、21、16、100、10、
12、11、13、35、25、72、22、83、22、11、10、10、10、11、11、10、10。本发明(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯-L- (+)-酒石酸盐IV型晶体，其红外光谱显示的特征吸收用 CnT1 表示为:3317. 6,2966. 5,1716. 7,1600. 9,1541. 1,1444. 7,1205. 5、1124. 5,1066. 6,1016. 5,995. 3,904. 6,804. 3,760. 0,696. 3,507. 3,484. I。本发明(-)_美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)_酒石酸盐IV型晶体，其熔点是90. 9 93. 2。。。本发明(-)_美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)_酒石酸盐IV型晶体，其特征是差示扫描量热法差示热分析图的吸收峰在约86 95°C，峰值在约92°C。本发明(-)_美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)_酒石酸盐IV型晶体，其制备方法为取(_)-美普他酚苯氨基甲酸酯-L- (+)-酒石酸盐无定形物置单口烧瓶中，加入四氢呋喃溶解，30°C下静置析晶5天，过滤得到白色晶体。本发明(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸盐IV型晶体制备方法优选的技术方案，浓度为5% 25% (质量体积比)。本发明(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯-L- (+)-酒石酸盐IV型晶体制备方法优选的技术方案，浓度为20% (质量体积比)。本发明的有益效果是得到了一种稳定的本发明(-)_美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)_酒石酸盐IV型晶体。
图I 美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)_酒石酸盐IV型晶体X射线粉末衍射图P曰。图2 (-)_美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)_酒石酸盐IV型晶体红外图谱。图3 : -美普他酚苯氨基甲酸酯-L- (+)-酒石酸盐IV型晶体差示扫描量热法差示热分析图。实施例I在IOOml的单口瓶中，加入12. 5克(_) _美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸盐无定形物，50ml四氢呋喃溶解，30°C下静置析晶5天，过滤析出的晶体，烘箱中60°C烘3小时得IV型晶体。其特征是X射线粉末衍射图显示的特征峰2 0角的位置分别是:9. 7,10. 7,12. 6,15. 1,15. 9,16. 9,17. 3,18. 6,19. 0,19. 9,20. 6,21. 3,22. I、
23.0,24. 2,25. 4,27. 4,28. 3,28. 8,31. 1,31. 9,33. 5,35. 8° 2 0，所对应峰的相对强度分别为:16、47、21、16、100、10、12、11、13、35、25、72、22、83、22、11、10、10、10、11、11、10、10 ；其红外光谱显示的特征吸收用 CnT1 表示为:3317. 6,2966. 5,1716. 7,1600. 9,1541. 1,1444. 7、1205. 5,1124. 5,1066. 6,1016. 5,995. 3,904. 6,804. 3,760. 0,696. 3,507. 3,484. I ;其熔点是90. 9 93. 2°C其差示扫描量热法差示热分析图的吸收峰在约86 95°C，峰值在约
92。。。实施例2在IOOml的单口瓶中，加入3克(_)_美普他酚苯氨基甲酸酯_L_(+)-酒石酸盐无定形物，60ml四氢呋喃溶解，30°C下静置析晶5天，过滤析出的晶体，烘箱中50°C烘3小时得IV型晶体，其特征是X射线粉末衍射图显示的特征峰2 0角的位置分别是9. 7、10. 7,12. 6,15. 1,15. 9,16. 9,17. 3,18. 6,19. 0,19. 9,20. 6,21. 3,22. 1,23. 0,24. 2,25. 4、27. 4,28. 3,28. 8,31. 1,31. 9,33. 5、35. 8° 2 0，所对应峰的相对强度分别为16、47、21、
16、100、10、12、11、13、35、25、72、22、83、22、11、10、10、10、11、11、10、10 ;其红外光谱显示的特征吸收用 CnT1 表示为:3317. 6,2966. 5,1716. 7,1600. 9,1541. 1,1444. 7,1205. 5,1124. 5、1066. 6、1016. 5、995. 3、904. 6、804. 3、760. 0、696. 3、507. 3、484. I ;其熔点是90. 9
93.20C ;其差示扫描量热法差示热分析图的吸收峰在约86 95°C，峰值在约92°C。试验例I :根据中国专利申请200710038209. 7提供的胆碱酯酶抑制活性测试方法测量(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯-L- (+)-酒石酸盐IV型晶体对大鼠脑均浆中AChE和大鼠血清BChE的抑制活性记录在表I中。表I
权利要求
1.一种(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)_酒石酸盐IV型晶体，其特征是X射线粉末衍射图显示的特征峰位置是:9. 7,10. 7,12. 6,15. 1,15. 9,16. 9,17. 3,18. 6,19. 0,19. 9、20. 6,21. 3,22. 1,23. 0,24. 2,25. 4,27. 4,28. 3,28. 8,31. 1,31. 9,33. 5,35. 8。2 0，所对应峰的相对强度分别为:16、47、21、16、100、10、12、11、13、35、25、72、22、83、22、11、10、10、10、11、11、10、10。
2.根据权利要求I的(-)_美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)_酒石酸盐IV型晶体，其红外光谱显示的特征吸收用 CnT1 表示为:3317. 6,2966. 5,1716. 7,1600. 9,1541. 1,1444. 7、1205. 5,1124. 5,1066. 6,1016. 5,995. 3,904. 6,804. 3,760. 0,696. 3,507. 3,484. I。
3.根据权利要求I的(-)_美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)_酒石酸盐IV型晶体，其熔点是90. 9-93. 2°C。
4.根据权利要求I的(-)_美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)_酒石酸盐IV型晶体，其特征是差示扫描量热法差示热分析图的吸收峰在约86-95°C，峰值在约92°C。
5.根据权利要求I的(_) 美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)_酒石酸盐IV型晶体的制备方法，其特征是将取无定形的(_)-美普他酚苯氨基甲酸酯-L- (+)-酒石酸盐溶于二氧六环，适当加热使其全部溶解，趁热向体系中加入异丙醇，然后将体系置于10 15°C环境下保温静置，过滤。
6.根据权利要求5的(-)_美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)_酒石酸盐IV型晶体的制备方法，其特征是异丙醇与二氧六环的体积比为I : (I 3)，结晶溶液的质量体积浓度为5% 25%。
7.根据权利要求5的(-)_美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)_酒石酸盐IV型晶体的制备方法，其特征是异丙醇与二氧六环的体积比为I : 3，结晶溶液的质量体积浓度为2. 5%。
全文摘要
本发明涉及(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸盐IV型晶体及制备方法。本发明提供了一种稳定的(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸盐IV型晶体，其特征是X射线粉末衍射图显示的特征峰2θ角的位置分别是9.7、10.7、12.6、15.1、15.9、16.9、17.3、18.6、19.0、19.9、20.6、21.3、22.1、23.0、24.2、25.4、27.4、28.3、28.8、31.1、31.9、33.5、35.8°2θ，所对应峰的相对强度分别为16、47、21、16、100、10、12、11、13、35、25、72、22、83、22、11、10、10、10、11、11、10、10。本发明所述晶体的其熔点是90.9～93.2℃。
文档编号C07C51/43GK102977022SQ20121047382
公开日2013年3月20日 申请日期2012年11月9日 优先权日2012年11月9日
发明者宋东晓, 张永霞, 黄爱玲, 刘江, 肖川, 丛日刚 申请人:迪沙药业集团有限公司, 迪沙药业集团山东迪沙药业有限公司, 威海迪素制药有限公司, 威海威太医药技术开发有限公司