专利名称：头孢替安酯制备方法及头孢替安酯二盐酸盐制备方法
技术领域：
本发明属于制药技术领域，尤其涉及一种头孢替安酯制备方法及头孢替安酯二盐酸盐制备方法。
背景技术：
头孢替安酯系注射用头孢替安酯化而成的口服抗生素。自身并无抗菌作用，是口服后在肠道粘膜迅速水解为头孢替安(CTM)而被吸收。CTM对革兰阳性和阴性菌的抗菌活性与以往口服的头孢菌素相同，而且对β_内酰胺酶稳定。本品对临床分离的金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、肺炎链球菌、淋球菌、耐氨苄西林淋球菌(ABPC)、卡他莫拉菌、大肠杆菌、枸椽酸菌属、普罗威登斯菌属、化脓性链球菌、无乳链球菌、肺炎克雷伯杆菌、奇异变形杆菌、流行性感冒嗜血杆菌，均有较强的抗菌活性，MIC比头胞氨苄、头孢克罗低。本品能治疗敏感菌引起的下述感染咽喉·炎、急性支气管炎、扁桃体炎、肺炎、肾盂肾炎、膀胱炎、淋茵性尿道炎、脓性痤疮、疖肿、丹毒、肛周脓肿、乳腺炎、眼部感染、中耳炎、鼻窦炎等。现有的制备头孢替安酯盐酸盐的方法中，都使用头孢替安为原料，经过酯化，成盐两步反应制得目标化合物。但现有工艺情况如下1986 年，Y0SHIN0BU 等人在 The Journal of Antidiotics VolXXXIXNo. 9 (1986)，1329-1342页的文献中报道了 通过头孢替安钾与碳酸_1_碘乙酯己酯在DMF反应制备头孢替安酯，虽然该文献提供了精制的方法，但精制后的产品中异构体大于日本药典规定的2%的标准，同时收率只有20%左右。EP0128029A2, Masazumi等通过将反应物后处理，将头孢替安酯盐酸盐提取到水相，将水相冷冻干燥得到头孢替安酯盐酸盐固体，再用有机溶剂对头孢替安酯盐酸盐进行打浆洗涤，过滤，真空干燥后得到头孢替安酯盐酸盐，纯度在92%左右，产品中异构体远大于日本药典规定的2%的标准。1986 年，TATSUO NISHIMURA 等人在 The Journal ofAntidiotics volXINo.1 (1986)，81-90页的文献中报道了 通过头孢替安钾与碳酸_1_碘乙酯环己酯在DMF反应制备头孢替安酯，后处理用MCI GEL CHP 20P柱提取，采用此文献得到的产品中异构体Λ2能够控制，但是收率只有20% ;过柱处理是不适合工业化生产的。目前工艺一般在头孢替安酯的有机溶剂中通入氯化氢气体，得到头孢替安酯二盐酸盐，而是用氯化氢气体对设备要求高，且气体极易腐蚀设备，操作危险。而用氯化氢水溶液代替氯化氢气体，使用一般的析晶溶剂，容易结胶，析晶困难。因此，一种适合工业化生产的、反应及后处理简单易行的，收率高且相关物质低的高纯度头孢替安酯及其二盐酸盐的合成工艺。
发明内容
本发明的目的在于提供头孢替安酯制备方法，解决现有技术中所制备的头孢替安酯杂质量高的技术问题；及一种头孢替安酯二盐酸盐制备方法。
本发明是这样实现的一种头孢替安酯制备方法，包括如下步骤提供头孢替安盐；该头孢替安盐与碳酸-1-碘乙酯环己酯于有机溶剂中反应，将反应后溶液萃取，收集有机层，向有机层中加入吸附剂，经过滤、解析及浓缩后得到头孢替安酯，该吸附剂选自酸性氧化铝、中性氧化铝、碱性氧化铝、二氧化硅中的一种或以上。以及，一种头孢替安酯二盐酸盐制备方法，包括如下步骤将上述所制备得到的头孢替安酯与盐酸加入至成盐用有机溶剂中，反应后将反应液加入至结晶用有机溶剂中，收集结晶得到头孢替安酯二盐酸盐，该成盐用有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、乙腈、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮中的一种或几种，该结晶用有机溶剂选自异丙醚、异丙醇和四氢呋喃中的一种或几种。本发明头孢替安酯制备方法，通过在有机层中加入吸附剂，再使用特殊的解析剂，使得所得到的头孢替安酯的质量大大提升，纯度明显提高，收率上升，而且本发明方法操作简单，成本低廉，非常适于工业化生产；本发明头孢替安酯二盐酸盐制备方法，通过使用盐酸溶液与头孢替安酯反应，同时使用特定的析晶溶剂，实现头孢替安酯二盐酸盐在析晶过程中不结胶，结晶效果好，收率高。
图1是实施例一制备的头孢替安酯二盐酸盐检测图。
具体实施例方式为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下附图结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。现有工艺的描述可知，在头孢替安酯合成步骤，由于反应副产物较多，用简单的萃取和重结晶等方法，很难除去杂质得到高品质的头孢替安酯，用色谱柱分离，可以得到高品质的产品，但是色谱柱分离需要特殊设备，费用高，收率低，操作麻烦，且不利于工业化生产。本发明创造性的在反应液中加入少量强吸附剂，通过合适溶剂解析，可以得到高品质产品，此法操作简单，产品质量高，收率高，特别适合工业化生产。在头孢替安酯二盐酸盐成盐步骤，目前工艺一般在头孢替安酯的有机溶剂中通入氯化氢气体，得到头孢替安酯二盐酸盐，而是用氯化氢气体对设备要求高，且气体极易腐蚀设备，操作危险。而用氯化氢水溶液代替氯化氢气体，使用一般的析晶溶剂，容易结胶，析晶困难。本发明中，头孢替安酯(I )和头孢替安酯二盐酸盐(II)的结构式如下
权利要求
1.一种头孢替安酯制备方法，包括如下步骤 提供头孢替安盐； 将所述头孢替安盐与碳酸-1-碘乙酯环己酯于有机溶剂中反应，将反应后溶液萃取，向有机层中加入吸附剂，经过滤、解析及浓缩后得到头孢替安酯，所述吸附剂选自酸性氧化铝、中性氧化铝、碱性氧化铝、二氧化硅中的一种或以上。
2.如权利要求1所述的头孢替安酯制备方法，其特征在于，所述吸附剂与头孢替安盐质量比为O. 5 5 :1。
3.如权利要求1所述的头孢替安酯制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、乙腈中的一种或几种组合。
4.如权利要求1所述的头孢替安酯制备方法，其特征在于，所述解析步骤中所用的解析剂选自二氯甲烷、异丙醚、乙醚、氯仿、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃中的一种或几种。
5.如权利要求1所述的头孢替安酯制备方法，其特征在于，所述解析步骤中所用的解析剂与所述吸附剂的重量比为3 15 :1。
6.如权利要求1所述的头孢替安酯制备方法，其特征在于，所述解析步骤中所用的解析剂与所述吸附剂的重量比为5 10 :1。
7.如权利要求1所述的头孢替安酯制备方法，其特征在于，所述解析步骤中所用的解析剂由甲醇和二氯甲烷组成，所述甲醇和二氯甲烷的质量比为I 2:2 I。
8.一种头孢替安酯二盐酸盐制备方法，包括如下步骤 将权利要求1-7任一项所制备得到的头孢替安酯与盐酸加入至成盐用有机溶剂中，反应后将反应液加入至结晶用有机溶剂中，收集结晶得到头孢替安酯二盐酸盐，所述成盐用有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、乙腈、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮中的一种或几种，所述结晶用有机溶剂选自异丙醚、异丙醇和四氢呋喃中的一种或几种。
9.如权利要求8所述的头孢替安酯二盐酸盐制备方法，其特征在于，所述所述盐酸的浓度为O. 5M 12M。
全文摘要
本发明适用于制药领域，提供了一种头孢替安酯及其二盐酸盐制备方法。该头孢替安酯制备方法包括制备头孢替安盐和制备头孢替安酯等步骤。本发明头孢替安酯制备方法，通过在有机层中加入吸附剂，再使用特殊的解析剂，使得所得到的头孢替安酯的质量大大提升，纯度明显提高，收率上升，而且本发明方法操作简单，成本低廉，非常适于工业化生产；本发明头孢替安酯二盐酸盐制备方法，通过使用盐酸溶液与头孢替安酯反应，同时使用特定的析晶溶剂，实现头孢替安酯二盐酸盐在析晶过程中不结胶，结晶效果好，收率高。
文档编号C07D501/36GK103030650SQ20121048291
公开日2013年4月10日 申请日期2012年11月23日 优先权日2012年11月23日
发明者高顺清, 蒋雄杰, 黄权华, 张远杏, 苏军权, 梁宗昌, 易夏, 贺帆 申请人:深圳华润九新药业有限公司, 沈阳三九药业有限公司