专利名称：一种(±)-3-(氨甲酰基)-5-甲基己酸的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种(±)-3-(氨甲酰基)-5-甲基己酸的制备方法。
背景技术：
氨甲酰基)-5-甲基己酸是普瑞巴林(Pregabalin)的重要中间体。现有技术中，制备R-3_(氨甲酰基)-5-甲基己酸的一种方法是化学拆分(±)-3-(氨甲酰基)-5-甲基己酸。目前尚未见关于(±)-3_(氨甲酰基)-5-甲基己酸的制备方法的中国专利报道
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种收率高，成本低，适于工业化生产的(±)-3_(氨甲酰基)-5-甲基己酸的制备方法。为解决以上技术问题，本发明采取如下技术方案
一种(±)-3_(氨甲酰基)-5-甲基己酸的制备方法，其包括如下步骤
(1)、3_异丁基戊二酸的制备在装有回流冷凝器、温度计、搅拌器和稳压滴液漏斗的反应容器中，加入氰乙酰胺、水、催化剂(DMF)，冷却至5 15°C，搅拌加入异戊醛，在5 15°C反应7 9小时，保温毕，冷却，滴加98wt%硫酸，内温控制在3(T50°C，滴加时间2 3小时，滴加好，在3(T50°C保温2. 5 3. 5小时，然后慢慢升温到7(T80°C，再保温反应O. 5 I. 5小时，然后升温到回流，温度在ΚΚΓΙΙΟ ，回流反应2. 5^3. 5小时，然后常压蒸出水至内温13(Tl35°C，停蒸水，并在该温度下回流反应2. 5 3. 5小时，反应结束后，冷却至5(T60°C，加入甲苯，在5(T60°C，搅拌O. I小时，静止分层，有机层进入浓縮釜，减压蒸出甲苯，待温度达到120-130°C，甲苯蒸尽，冷却，即得3-异丁基戊二酸，其中氰乙酰胺、异戊醛及硫酸的投料摩尔比为2. 05^3:1:5^8 ；
(2)、3_异丁基戊酸酐的制备在装有回流冷凝器、温度计、搅拌器的反应容器中，加入3-异丁基戊二酸和醋酐，升温回流，保持回流反应2 4小时，然后蒸出一部分醋酸及醋酐，使内温达到100-120°C后停止蒸馏并在115 120°C下，保温反应3飞小时，反应结束，冷却，待温度降至80°C以下，开真空，减压蒸馏得3-异丁基戊酸酐，其中3_异丁基戊二酸与醋酐的投料摩尔比为1:1. 2 2 ;
(3)、(±)-3-(氨甲酰基)-5-甲基己酸的制备在装有温度计和搅拌器的反应容器中，加入溶剂甲基叔丁基醚和水，开搅拌，在5°C以下，滴加3-异丁基戊酸酐和氨水，控制内温小于0°C，滴完后，控制温度_5°C、°C，保温反应3飞小时，静止分层，水层滴加浓度为20被% 30被％的盐酸，温度控制10°C以下，至pH达到I 2，出料，过滤，得(±)_3_(氨甲酰基)-5-甲基己酸的粗湿品，其中，3-异丁基戊酸酐与氨的投料摩尔比为1:2 3。进一步地，所述方法还包括对(±)-3_(氨甲酰基)-5_甲基己酸的粗湿品进行精制的步骤。根据一个具体方面，所述的精制方法为将粗湿品加甲基叔丁基醚加热溶解后，分水，加活性碳脱色，过滤，冷却结晶，过滤，烘干即得成品。
由于以上技术方案的实施，本发明与现有技术相比具有如下优点
本发明工艺路线采取的原料易得，操作简单，每一步反应的收率均高于80%，目标产品总收率高，成本低。
具体实施例方式下面结合具体的实施例对本发明做进一步详细的说明。实施例I 3-异丁基戊二酸的制备
在装有回流冷凝器、温度计、搅拌器和稳压滴液漏斗的四口烧瓶中，加入氰乙酰胺18. 5g(0. 2211101)、水5(^、催化剂(01^)0. 5g，冷却至5 15 °C，搅拌加入异戊醛8. 6g(0. Imol)，在5 15°C反应8小时，保温毕，冷却，滴加98%硫酸70g(0. 7mol)，内温控制在3(T50°C，滴加时间2 3小时，滴加好，在3(T50°C保温3小时，然后慢慢升温到7(T80°C，再保温反应I小时，然后升温到回流，温度在ΚΚΓ ΙΟ ，回流反应3小时，然后常压蒸出水至内温13(Tl35°C，停蒸水，并在该温度下回流反应3小时，反应结束后，冷却至5(T60°C，加入甲苯50ml，在5(T60°C，搅拌O. 5^1小时，静止分层，水相弃之，进入三废处理。有机层进入浓縮釜，减压蒸出甲苯待温度达到120-130°C，甲苯蒸尽冷却得3-异丁基戊二酸19g，HPLC含量90. 5%，收率> 86%ο实施例2 3-异丁基戊酸酐的制备
在装有回流冷凝器、温度计、搅拌器的四口烧瓶中，加入3-异丁基戊二酸戊二酸37. 6g(0. 2mol)和醋酐30. 6g (O. 3mol)，升温回流，保持回流反应3小时。然后蒸出一部分醋酸及醋酐，使内温达到10(Tl2(rC后停止蒸馏并在120°C，保温反应4小时。反应结束，冷却，使温度至80°C以下，开真空，开始减压蒸出低沸，开始减压蒸馏得3-异丁基戊酸酐32g，HPLC含量98. 5%,收率彡90%ο实施例3 (±)-3_(氨甲酰基)-5_甲基己酸的制备
在装有温度计、搅拌器的四口烧瓶中，加入甲基叔丁基醚25ml和水50ml，开搅拌在5°C以下，滴加根据实施例2方法制备的3-异丁基戍酸酐17g(0. ImoI)和氨水22g(0. 25mol),温度小于O °C，滴完后，pH=9，然后控制-5、V，保温反应4小时，pH不变，静止O. 5小时，分层，水层加水50ml，滴加30wt%盐酸，温度控制小于I (TC，pH= I 2，出料，过滤，得粗湿品28g。对该粗湿品进行精制，方法如下将28g粗湿品加280g甲基叔丁基醚加热溶解后，分水，力口3g活性碳脱色，过滤，冷却结晶，过滤，烘干即得到(±)-3-(氨甲酰基)-5-甲基己酸成品15g, HPLC 含量 99. 8%,收率彡 80%。上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
权利要求
1.一种(±)-3-(氨甲酰基)-5-甲基己酸的制备方法，其特征在于包括如下步骤 (1)、3_异丁基戊二酸的制备在装有回流冷凝器、温度计、搅拌器和稳压滴液漏斗的反应容器中，加入氰乙酰胺、水、催化剂(DMF)，冷却至5 15°C，搅拌加入异戊醛，在5 15°C反应7、小时，保温毕，冷却，滴加98wt%硫酸，内温控制在3(T50°C，滴加时间2 3小时，滴加好，在3(T50°C保温2. 5^3. 5小时，然后慢慢升温到7(T80°C，再保温反应0. 5^1. 5小时，然后升温到回流，温度在10(Tll(rC，回流反应2. 5 3. 5小时，然后常压蒸出水至内温13(Tl35°C，停蒸水，并在该温度下回流反应2. 5 3. 5小时，反应结束后，冷却至5(T60°C，力口入甲苯，在5(T60°C，搅拌0. I小时，静止分层，有机层进入浓縮釜，减压蒸出甲苯，待温度达到120-130°C，甲苯蒸尽，冷却，即得3-异丁基戊二酸，其中氰乙酰胺、异戊醛及硫酸的投料摩尔比为2. 05^3:1:5^8 ； (2)、3_异丁基戊酸酐的制备在装有回流冷凝器、温度计、搅拌器的反应容器中，加入3_异丁基戊二酸和醋酐，升温回流，保持回流反应2 4小时，然后蒸出一部分醋酸及醋酐， 使内温达到100-120°C后停止蒸馏并在115 120°C下，保温反应3飞小时，反应结束，冷却，待温度降至80°C以下，开真空，减压蒸馏得3-异丁基戊酸酐，其中3_异丁基戊二酸与醋酐的投料摩尔比为1:1. 2 2 ; (3)、(±)-3-(氨甲酰基)-5-甲基己酸的制备在装有温度计和搅拌器的反应容器中，加入溶剂甲基叔丁基醚和水，开搅拌，在5°C以下，滴加3-异丁基戊酸酐和氨水，控制内温小于0°C，滴完后，控制温度_5°C、°C，保温反应3飞小时，静止分层，水层滴加浓度为20wt%^30wt%的盐酸，温度控制10°C以下，至pH达到I 2，出料，过滤，得(±)_3_(氨甲酰基)-5-甲基己酸的粗湿品，其中，3-异丁基戊酸酐与氨的投料摩尔比为1:2 3。
2.根据权利要求I所述的(±)_3-(氨甲酰基)-5-甲基己酸的制备方法，其特征在于所述方法还包括对(±)_3-(氨甲酰基)-5-甲基己酸的粗湿品进行精制的步骤。
3.根据权利要求2所述的(±)-3-(氨甲酰基)-5-甲基己酸的制备方法，其特征在于所述的精制方法为将粗湿品加甲基叔丁基醚加热溶解后，分水，加活性碳脱色，过滤，冷却结晶，过滤，烘干即得成品。
全文摘要
本发明涉及一种(±)-3-(氨甲酰基)-5-甲基己酸的制备方法，其包括如下步骤(1)、3-异丁基戊二酸的制备使氰乙酰胺与异戊醛在催化剂存在下反应，然后加浓硫酸反应得到3-异丁基戊二酸；(2)、使3-异丁基戊二酸与醋酐反应制备3-异丁基戊酸酐；(3)使3-异丁基戊酸酐与氨反应生成(±)-3-(氨甲酰基)-5-甲基己酸。本发明工艺路线采取的原料易得，操作简单，每一步反应的收率均高于80%，目标产品总收率高，成本低。
文档编号C07C233/05GK102964263SQ201210496500
公开日2013年3月13日 申请日期2012年11月29日 优先权日2012年11月29日
发明者秦正浩 申请人:太仓市茜泾化工有限公司