一种盐酸头孢卡品酯的合成方法
【专利摘要】本发明盐酸头孢卡品酯的合成方法，步骤为：以7-氨基头孢烷酸（7-ACA）为原料，经“一锅法”3-位酯水解及7-位氨基保护，“一锅法”3-位酰胺化及7-位脱保护两步反应得到头孢卡品酯重要中间体，然后与头孢卡品酯侧链酸氨缩合，最后4-位酸经酯化并与酸成盐得到成品盐酸头孢卡品酯。本发明充分利用原子经济性原则缩短了反应路线，提高了反应的总收率，利于合成盐酸头孢卡品酯的工艺改良和优化。
【专利说明】一种盐酸头孢卡品酯的合成方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及盐酸头孢卡品酯的合成【技术领域】，涉及一种盐酸头孢卡品酯的合成方法。
【背景技术】
[0002]盐酸头抱卡品酯(CefcapenePivoxil Hydrochloride Hydrate)是第三代头抱菌素，属广谱抗生素类药物，由日本盐野义制药株式会社开发。该产品主要适用于敏感菌所致的呼吸道感染如肺炎、支气管炎、咽喉炎、扁桃体炎等；中耳炎；鼻窦炎；尿路感染如淋病、肾盂肾炎、膀胱炎；皮肤与皮肤组织感染等；胆道感染等。
[0003]盐酸头孢卡品酯的化学名称为:7_[2-(2-氨基-1，3-噻唑_4_基)戊_3_烯酰胺基]-3-(氨基甲酰氧甲基)-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸2，2- 二
甲基丙酰氧甲基酯盐酸盐，其化学结构为:
[0004]
【权利要求】
1.一种盐酸头孢卡品酯的合成方法，包括如下步骤: 第一步，“一锅法”以7-氨基头孢烷酸为原料直接碱性水解得到7-氨基-3-羟甲基头孢烷酸盐，不经处理的条件下将7-位氨基保护； 第二步，上一步产物7-氨基-3-羟甲基头孢烷酸盐与氯磺酰异氰酸酯反应得到3-位酰胺化的产物，粗产物直接脱去头孢母核7-位氨基的保护基； 第三步，第二步产物与头孢卡品酯侧链酸的衍生物缩合，得到4-位是酸的头孢卡品酯前体； 第四步，将上步产物经酯化、酸化得到成品盐酸头孢卡品酯。
2.根据权利要求1所述的一种盐酸头孢卡品酯的合成方法，其特征在于:第一步中，所述7-氨基头孢烷酸的碱性水解，7-氨基头孢烷酸与碱的摩尔比为I 5，反应温度范围为-25°C~50°C，反应时间为0.5tT4h，碱包括四丁基氢氧化铵、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、醇钠、磷酸钾、磷酸氢钾、碳酸钾、碳酸钠中的一种。
3.根据权利要求1或2所述的一种盐酸头孢卡品酯的合成方法，其特征在于:第一步中，所述用于7-位氨基保护底物包括:二羰基二叔丁酯、对氯苯甲醛、邻氯苯甲酰氯、氯甲酸对硝基节酯中的一种。
4.根据权利要求1所述的一种头孢卡品酯的合成方法，其特征在于:第二步中，所述的7-位氨基保护的7-氨基-3-羟甲基头孢烷酸盐与氯磺酰异氰酸酯的反应中，两者的摩尔比为1:广5，反应温度为:_25°C飞(TC，反应溶剂为DMF、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙腈、乙醚、四氢呋喃、甲苯中的一种。
5.根据权利要求1所述·的一种头孢卡品酯的合成方法，其特征在于:第三步中，头孢卡品酯侧链酸的衍生物为:_COOH，-COCl，-C00C0R, -C00R, -COSR中的一种。
6.根据权利要求1或5所述的一种头孢卡品酯的合成方法，其特征在于:第三步中，用于缩合反应的试剂包括:甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、对硝基苯磺酰氯、草酰氯、乙酸酐、乙酰氯、苯甲酸酐、羰基二咪唑、二环己基羰二亚胺、二异丙基羰二亚胺、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺、1-羟基苯并三唑、2-巯基-1，3-硫氮茚及二硫化苯并噻唑中的一种。
7.根据权利要求1所述的一种头孢卡品酯的合成方法，其特征在于:第四步中，所述酯化反应是指:先将第三步得到的产物碱化得到其钠盐，然后与碘代特异戊酸酯反应。
8.根据权利要求7所述的一种头孢卡品酯的合成方法，其特征在于:第四步中，将第三步得到的产物脱保护，然后滴加到溶有异辛酸钠的溶剂中生成钠盐，其中酸与异辛酸钠的摩尔比为1:广5，反应的温度为-10°C~10°C，反应的溶剂包括丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、四氢呋喃、乙醚中的一种。
9.根据权利要求7所述的一种头孢卡品酯的合成方法，其特征在于:第四步中，钠盐与碘代特异戊酸酯摩尔比为I 1.5，反应溶剂为乙酸乙酯、甲苯、丙酮、甲醇、乙腈、DMF、1,4-二氧六环中的一种。
10.根据权利要求1或7或8或9所述的一种头孢卡品酯的合成方法，其特征在于--第四步中，酸化得到成品盐酸头孢卡品酯中所用的酸包括:三氟乙酸、盐酸乙醚溶液、盐酸乙酸乙酯溶液、盐酸甲醇溶液中的一种。
【文档编号】C07D501/34GK103848851SQ201210500640
【公开日】2014年6月11日 申请日期:2012年11月29日 优先权日:2012年11月29日
【发明者】张万斌, 吴红伟, 张振锋, 刘德龙 申请人:上海交通大学