专利名称：盐酸美金刚的合成的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种药物盐酸美金刚的合成工艺，专指以I-氯-3，5- 二甲基金刚烷为起始原料合成的盐酸美金刚。
背景技术：
老年痴呆症(Alzheimer disease,阿尔茨海默症,简称AD)是老年人的常见病之一，主要表现为记忆力减弱及识别能力障碍等，是一种渐进性的神经功能退化性失调。2010年全世界有超过3千5百万阿尔茨海默病患者，中国有超过I千5百万患者。人口老龄化使患者增加，2020年每85人会有I个患者，目前还没有药可以有效治疗老年痴呆，死亡率逐年升高。从2000年到2008年期间，主要疾病死亡率都在下降，只有老年痴呆症死亡率在大大上升。2010年在世界主要市场(欧美)销售额为70亿美元，2015年预计为120亿美 元，以10%的速率增长。随着社会的发展，人口老龄化速度正在加快，早老性痴呆症的发病率在65岁左右的老年人中约占10%，或有6000多万人患有不同种类的痴呆症，在85岁以上的老年人中约占47%，已经成为继心脏病、肿瘤和脑卒中之后的第四号杀手。目前，欧洲、日本和美国60岁以上的人口中有20%以上的人患有此病。据预测，到2020年痴呆症病人将增加50%，使病人的总数翻番。我国近几年此病的发病率也在不断增加。盐酸美金刚的化学名是3，5_ 二甲基三环[3. 3. I. I3·7]癸_1_胺盐酸盐，由德国Merz公司研发已在德国上市，并已在美国、德国、澳大利亚、韩国、巴基斯坦等国家上市。该药是第一个在治疗AD和血管性痴呆方面有显著疗效的药物，也是唯一一个开发用于阿尔茨海默病的NMDA拮抗剂。该药是非竞争性的、中等强度快速电压门控的NMDA受体拮抗剂，能阻断细胞内钙的超载并抑制兴奋性氨基酸的兴奋毒性，临床研究证实其对血管型痴呆、阿尔茨海默痴呆和艾滋病型痴呆均有良好疗效，因而具有巨大的经济和社会效益潜力。目前制备盐酸美金刚的合成方法很多，在国内申请专利的合成方法有如下几种方法I :尿素法之一授权公告号CNl2640权利要求
1.盐酸美金刚的合成，其特征在于；以I-氯-3，5-二甲基金刚烷为起始原料，甲酰胺为胺化剂进行胺化反应，生成关键中间体I-甲酰胺基_3，5-二甲基金刚烷，然后再使用浓盐酸水解，成盐，生成目标产物盐酸美金刚。
其合成路线为
2.根据权利要求I所述盐酸美金刚的合成，其特征在于使用甲酰胺为胺化剂，萃取使用溶剂为氯仿。
3.根据权利要求I所述盐酸美金刚的合成，其特征在于1-氯_3，5-二甲基金刚烷与甲酰胺的摩尔比为I : 25-26;甲酰胺即参与反应同时也做为溶剂。
4.根据权利要求I所述盐酸美金刚的合成，其特征在于用浓盐酸水解，成盐得盐酸美金刚。
5.根据权利要求I所述盐酸美金刚的合成，其特征在于其所述浓盐酸浓度为36% -38%。
6.根据权利要求I所述盐酸美金刚的合成，其特征在于将购得或者上述自制的I-氯-3，5-二甲基金刚烷(取10g，0.050mol)和甲酰胺(50mL, I. 25mo I)混合，加热，在150 V反应8小时，后降温至室温，加入(TC的冰水30ml，然后加入70mL氯仿萃取，分离出有机相，干燥，浓缩产生白色固体，真空35°C干燥得I-甲酰胺基-3，5-二甲基金刚烷(lO.g)。收率96%，纯度(98. 85% GC)。将其加入到80mL浓度为36% -38%的浓盐酸中，加热到100°C回流7h，后反应溶液冷却，室温搅拌2h，有白色固体产生，抽滤，真空50°C干燥得盐酸美金刚(8. 4g)纯度(99. 85% GC)，总收率76. 8%0
7.根据权利要求I所述盐酸美金刚的合成，其特征在于将(10g，0.05mol)l-氯-3，5-二甲基金刚烷和(51mL，I. 30mol)甲酰胺混合，加热至150°C反应8小时，降温至室温，力口入(TC的冰水30ml，氯仿70mL，萃取，分离出有机相，无水硫酸钠干燥。浓缩产生白色固体，真空35°C干燥得I-甲酰胺基-3，5-二甲基金刚烷(9.9g)。收率95%，纯度(99. 7% GC)。将其继续加入到80mL浓盐酸中，加热100°C回流7h，反应溶液冷却，室温搅拌2h，有白色固体产生，抽滤，真空50°C干燥得盐酸美金刚(8. 3g)纯度(99. 8% GC)总收率76. 5%。
8.根据权利要求I所述盐酸美金刚的合成，其特征在于将(20g，0.IOmoDl-氯-3，5- 二甲基金刚烷和甲酰胺(IOOmL，2. 50moI)混合，加热，在150°C反应8小时，后加入(TC的冰水70ml，氯仿IOOmL萃取，分离出有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得白色固体，真空35°C干燥得I-甲酰胺基-3，5-二甲基金刚烷(20. 2g)。收率97.1%，纯度(98.9%GC)。将其加入到190mL浓盐酸中，加热到100°C回流7h，反应溶液冷却，室温搅拌2h，有白色固体产生，抽滤，真空50°C干燥得盐酸美金刚(16. 8g)纯度(99. 85% GC)，总收率77. 6%。
9.根据权利要求I所述盐酸美金刚的合成，其特征在于将(20g，0.IOmoDl-氯-3，5-二甲基金刚烷和甲酰胺(100mL，2. 50mol)混合，加热，在100。。反应10小时，后加入(TC的冰水70ml，氯仿IOOmL萃取，分离出有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得白色固体，真空35°C干燥得I-甲酰胺基_3，5- 二甲基金刚烷(20g)。收率96%，纯度(98. % GC)。将其加入到160mL浓盐酸中，加热到100°C回流7h，反应溶液冷却，室温搅拌2h，有白色固体产生，抽滤，真空50°C干燥得盐酸美金刚(16. 8g)纯度(99. 8% GC)，总收率77%。
10.根据权利要求I或9所述盐酸美金刚的合成，其特征在于胺化反应温度为IOO0C -150°C之间，反应时间为6-8小时。
全文摘要
本发明涉及一种以1-氯-3，5-二甲基金刚烷为起始原料合成的药物——盐酸美金刚。目前制备盐酸美金刚的合成方法很多，如尿素法、消化催化还原法、乙酰胺法、乙腈法，不同程度的存在溴化物与尿素反应温度高、时间长、环境污染大等问题。本发明的目的是研制一种药物盐酸美金刚的合成工艺。技术方案以1-氯-3，5-二甲基金刚烷为起始原料，以甲酰胺为胺化剂，进行胺化反应生成关键中间体1-甲酰胺-3，5-二甲基金刚烷，再与浓盐酸水解，成盐真空干燥得到盐酸美金刚。本发明的效果用甲酰胺和1-氯-3，5-二甲基金刚烷反应，缩短反应时间降低反应温度，提供了较高的产品收率和纯度，产品收率76％以上，纯度99％以上。
文档编号C07C209/62GK102942490SQ201210519140
公开日2013年2月27日 申请日期2012年12月2日 优先权日2012年12月2日
发明者王宇, 杜小英 申请人:陕西方舟制药有限公司