专利名称：一种拉帕替尼中间体的制备方法
技术领域：
本发明属药物合成化学领域，具体涉及一种拉帕替尼中间体2-甲砜基乙胺盐酸盐的制备方法。
背景技术：
含砜基脂肪胺及其盐是合成某些具有药物活性成分的重要中间体，其中2-甲砜基乙胺盐酸盐即为合成小分子蛋白酪氨酸激酶抑制剂抗肿瘤药物拉帕替尼(Lapatinib)的关键中间体之一。
权利要求
1.一种拉帕替尼中间体2-甲砜基乙胺盐酸盐的合成方法，其特征采用如下化学过程合成，具体步骤为 (1)2-甲硫基乙醇与甲基磺酰氯或对甲基苯磺酰氯在有机碱作用下于有机溶剂中经酯化反应制得2-甲硫基乙醇甲磺酸酯或2-甲硫基乙醇甲基苯磺酸酯； (2)2-甲硫基乙醇磺酸酯与邻苯二甲酰亚胺在无机或有机碱作用下于有机溶剂中经5 取代反应得到N-甲硫基乙基邻苯二甲酰亚胺； (3)N-甲硫基乙基邻苯二甲酰亚胺与过氧化氢在有机溶剂中反应制得N-甲砜基乙基邻苯二甲酰亚胺； (4)N-甲砜基乙基邻苯二甲酰亚胺与水合肼在有机溶剂中反应制得2-甲砜基乙胺，然后在有机溶剂中加入盐酸或通入氯化氢成盐制得2-甲砜基乙胺盐酸盐。
2.如权利I所述的2-甲硫基乙醇磺酸酯的制备方法，其特征在于反应步骤(I)中，所用的有机碱为三乙胺或二异丙基乙基胺，有机溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷或四氢呋喃或其混合体系，反应温度为0-60°C。
3.如权利I所述的N-甲硫基乙基邻苯二甲酰亚胺的制备方法，其特征在于反应步骤(2)中，所用的有机或无机碱为碳酸钾、碳酸铯、碳酸钙、三乙胺或二异丙基乙基胺或其混合体系，有机溶剂为N，N- 二甲基甲酰胺、N，N- 二甲基乙酰胺或乙腈之一或混合体系，反应温度为 60-180°C。
4.如权利I所述的N-甲砜基乙基邻苯二甲酰亚胺的制备方法，其特征在于反应步骤(3)中，所用的过氧化氢浓度为30 50%，反应温度为60-160°C。
5.如权利I所述的2-甲砜基乙胺盐酸盐的制备方法，其特征在于反应步骤(4)中，所用的水合肼浓度为80%或85%,有机溶剂为所用溶剂为甲醇或乙醇或其混合体系，反应温度为40-100°C ；2-甲砜基乙胺成盐所用有机溶剂为甲醇或乙醇或其混合体系，所用盐酸浓度为37%或通入氯化氢气体。
6.如权利要求2所述的方法，其特征在于2-甲硫基乙醇与甲基磺酰氯或对甲基苯磺酰氯与有机碱摩尔比为1:1 2:1 2:0，有机溶剂为二氯甲烷或二氯乙烷，反应温度为0 40。。。
7.如权利要求3所述的方法，其特征在于2-甲硫基乙醇磺酸酯与邻苯二甲酰亚胺与有机或无机碱摩尔比为I 1. 8:1:1 2,所用的有机或无机碱为碳酸钾、碳酸铯或三乙胺之一，有机溶剂为N，N- 二甲基甲酰胺或乙腈之一，反应温度为80-150°C。
8.如权利要求4所述的方法，其特征在于N-甲硫基乙基邻苯二甲酰亚胺氧化 反应所用有机溶剂为冰醋酸，所用过氧化氢浓度为30%,反应温度为100 150°C。
9.如权利要求5所述的方法，其特征在于N-甲砜基乙基邻苯二甲酰亚胺与水合肼摩尔比为1:5 10,所用水合肼浓度为80%或85%,有机溶剂为甲醇或乙醇,反应温度为60 IOO0C；2-甲砜基乙胺成盐所用有机溶剂为无水甲醇或无水乙醇，加入盐酸的浓度为37%，成盐温度为0 25°C。
全文摘要
发明提供了一种拉帕替尼中间体2-甲砜基乙胺盐酸盐的制备方法，其特征为采用2-甲硫基乙醇为起始原料，经过酯化、SN2取代、氧化和肼解4步反应制得目标物。本发明方法不仅有利于降低环境污染，而且反应条件温和，操作简便，所得产品纯度高，原料价廉易得，适合于工业化生产。
文档编号C07C315/04GK103030580SQ20121053489
公开日2013年4月10日 申请日期2012年12月13日 优先权日2012年12月13日
发明者张立鹏, 齐英超, 李斌, 东长志, 赵建国 申请人:山东铂源药业有限公司