专利名称：药物中间体4-甲酰基苯并呋杂的制备的制作方法
技术领域：
本发明涉及地平类药物中间体的制备方法，更具体地涉及制备伊拉地平和达罗地平中间体4-甲酰基苯并呋杂的新方法。伊拉地平、达罗地平和尼卡地平都是应用于治疗高血压疾病的药物。
背景技术：
钙通道拮抗剂能抑制跨膜钙内流及细胞内钙的释放，降低细胞内游离钙浓度及其利用率，抑制ATP酶的活性，降低心肌收缩力；使平滑肌细胞松弛，血管扩张，降低外周血管阻力。临床上钙拮抗剂主要用于治疗高血压，心绞痛，心律失常，充血性心肌病及缺血性心脏病等。此外，还用于原发性肺动脉高血压，缺血性脑卒中、肥厚性心肌病等，是一类应用广泛的心血管药物。 尼卡地平是第一个可以静脉给药的二氢吡啶类钙通道拮抗剂，1981年首次在日本上市。其药理学作用主要为抑制血管平滑肌电压依赖型钙通道介导的细胞外钙内流，对心脏平滑肌S型钙通道也具有阻断作用。其降压作用确切，对血管的选择性较高，对心脏的影响轻。尼卡地平在临床上应用多年，大量临床应用资料表明，它对心脑血管疾病疗效显著，对肢体瘫痪的恢复疗效显著，且起效较快，对高血压患者有确切降压作用。伊拉地平(isradipine)是一种新型的二氢吡啶类钙通道阻滞剂，其化学名称为4-(4-苯并呋杂基)-1，4_ 二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲酸甲基-(I-甲基)乙酯。其
结构式如下
权利要求
1.一种制备4-甲酰基苯并呋杂的新方法。其特征在于，其制备步骤如下 1)4-卤甲基苯并呋杂和乌洛托品反应，所用乌洛托品的量，按摩尔数计是4-卤甲基苯并呋杂的I 5倍，反应温度为-10 120°C，反应时间为I 8小时，生成季铵盐中间体，得到的季铵盐中间体可以分离或是不用分离，直接留在原反应体系中。
2)季铵盐中间体在酸性条件下水解，得到产物4-甲酰基苯并呋杂，水解温度为10 100°C，水解时间为5分钟 3小时。
2.根据权利I要求，其特征在于步骤I)中4-卤甲基苯并呋杂是指4-氯甲基苯并呋杂或4-溴甲基苯并呋杂。
3.根据权利I要求，其特征在于步骤I)中所说的季铵盐中间体具有如下结构
4.根据权利I要求，其特征在于步骤I)中4-卤甲基苯并呋杂和乌洛托品反应，反应温度是10 100°C，反应时间是I 4小时。
5.根据权利I要求，其特征在于步骤I)中所用乌洛托品的量，按摩尔数计是4-卤甲基苯并呋杂的2 3倍。
6.根据权利I要求，其特征在于步骤2)中所说的酸性条件是指盐酸、硫酸、乙酸、甲酸、甲磺酸。
7.根据权利6要求，其特征在于步骤2)中所说的酸性条件是指盐酸、硫酸。
全文摘要
本发明涉及地平类药物中间体4-甲酰基苯并呋杂的制备方法，具体为制备伊拉地平和达罗地平的关键中间体4-甲酰基苯并呋杂的新方法。根据本发明4-卤甲基苯并呋杂和乌洛托品反应，生成季铵盐中间体，季铵盐中间体在酸性条件下水解得到4-甲酰基苯并呋杂。本发明所提供的合成方法，反应类型简单、反应条件温和，有效地提高产物的收率和纯度，并且能减少对环境的污染，适合工业化、商业化生产。
文档编号C07D271/12GK102942534SQ201210535328
公开日2013年2月27日 申请日期2012年12月13日 优先权日2012年12月13日
发明者牟英迪 申请人:牟英迪