专利名称：17位甾体羧酸酯的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种重要的17羟基酰基化的皮质激素留体药物中间体的合成方法，该方法能够避免21位酯化副产物。
背景技术：
糖皮质激素(Glucocorticoid)是一类重要的留体药物，它具有良好的消炎、退热作用，可改善中毒症状，同时可抗休克。这使得它在小至过敏性炎症、大到手术后伤口愈合等治疗过程中具有广泛应用。以治疗过敏性鼻炎和哮喘的丙酸氟替卡松为例，目前每年的销售额接近100亿美元。
对第一代皮质激素氢化可的松的体内代谢过程的研究发现，通过在母体上进行改造在提高药物的活性的同时，可以抑制一些药物的副作用。如6位的氟代、9位的氟代、1，2位的脱氢等等。一个对药物的重要改进是在17位羟基上引入酯基保护基，可以显著的改变药物的代谢过程，极大的抑制了副作用，同时可通过体外的方法给药。
权利要求
1.一种17位留体羧酸酯的合成方法，其特征是采用如下方法获得所述的17位羟基酯基保护的皮质激素的工艺，其特征是中间体(I)的水解过程中，使用强酸弱碱盐作为催化剂，催化水解中间体(I)获得17位留体羧酸酯(II): 中间体I溶于A类溶剂，再加入水和B类共溶剂，在-10° C 25° C温度下，中间体(I)与强酸弱碱盐催化剂反应O. 5 12小时； 所述的中间体(I)和强酸弱碱盐催化剂的摩尔比为I :0. 01 10 ; 所述的中间体化合物(I)具有以下结构
2.如权利要求I所述的17位留体羧酸酯的合成方法，其特征是所述的催化剂为磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸氢钠、磷酸氢钾、硫酸氢钠、硫酸氢钾、硫酸铵、氯化铵或硝酸铵。
3.如权利要求I所述的17位留体羧酸酯的合成方法，其特征是所述的A类溶剂是二氯甲烷、氯仿、乙醚、甲基叔丁基醚或乙酸乙酯汸类溶剂与中间体(I)的用量比例为I升O.Ol-Ikg0
4.如权利要求I所述的17位留体羧酸酯的合成方法，其特征是所述的B类溶剂是甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、二甲亚砜、二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮；B类共溶剂与A类溶剂的体积比为I :0. 1-10。
5.如权利要求I所述的17位留体羧酸酯的合成方法，其特征是所述的产物经过分离、水洗干燥或浓缩纯化处理。
全文摘要
本发明提供了一种17位甾体羧酸酯的合成方法，也是一种使用酯基高选择性保护17,21-二羟基皮质激素中17位羟基的新方法。系中间体(I)使用强酸弱碱盐作为催化剂，催化水解获得17位甾体羧酸。所述的中间体化合物(I)具有以下结构所述的17位甾体羧酸酯具有以下如下结构式本发明提供的方法显著减低了21位酯基化的副产物，提高了反应产率，同时这类催化剂在水中溶解性极佳，反应结束后水洗除去，简化了合成工艺。
文档编号C07J5/00GK102964414SQ20121054638
公开日2013年3月13日 申请日期2012年12月14日 优先权日2012年12月14日
发明者丁凯, 刘涛, 宫丰杰 申请人:中国科学院上海有机化学研究所