专利名称：一种五元杂环修饰的4′-螺环核苷化合物及在抗病毒中的应用的制作方法
一种五元杂环修饰的4'-螺环核苷化合物及在抗病毒中的应用技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一类由4'，5,-双键核苷与含多官能团的 1,3-偶极体经1，3_偶极环加成反应合成的结构多样化的五元杂环修饰的4'-螺环核苷化合物，由于该类化合物具有特殊的生理活性及生物功能，因而可以在抗病毒中得到应用。
背景技术：
病毒感染引起多种疾病，严重危害人类的健康和生命。据统计，约60% 65%流行性传染病是由病毒感染引起的，如乙/丙型肝炎、艾滋病、手足口病、巨细胞病毒感染和疱疹病毒感染等已严重威胁着人们的健康和生命。
核苷类化合物在抗病毒药物中占有相当重要的地位。在目前已上市的以及应用于临床的抗病毒药物中，核苷类化合物占了相当大的比例。核苷类抗病毒药物的作用机制是阻断病毒核酸的合成。对核苷(酸)的糖环部分或者碱基进行修饰所得到的核苷(酸)类似物能够代替病毒正常的核酸前体或者抑制核酸合成酶，使病毒无法合成核酸，从而终止病毒DNA链的延长，对病毒产生抑制的作用。
核苷的构象是被酶系所识别的关键因素。通过在核苷中引入不同的环状结构，利用空间位阻和电子效应，将核苷“锁定”于某个特定构象或者某些优势构象，合成构象限制核苷。研究已表明，通过构象限制策略合成酶系所需的核苷类似物是发现新的抗病毒药物的有效方法。目前，已有数百个构象限制核苷被合成出来，其中很多显示出了不同的抗病毒活性[C. Zhou, J. Chattopadhyaya, Curr. Opin. Drug. Discov. Devel. 2009,12,876]。通常这种特殊结构的核苷对其本身的构象有一定的限定和调节作用，因而在与各种生物酶之间的相互作用具有较高的特异选择性。
4'-螺环核苷是一类新型构象限制核苷，4'-位的螺环可以通过空阻效应及对核苷糖基的C4' -C5,键旋转的控制对核苷糖环构象限制，同时用体积较大螺环占领DNA/ RNA结构中核苷4'-位下面的空穴，避免DNA和RNA片段非键合作用的立体叠加和自由基引发的核苷降解，因而4'-螺环核苷在研究构象限制核苷的代谢及与靶酶相互作用中具有十分重要的意义。[(a) Dong, S. ；Paquette, L. A. J. Org. Chem. 2005, 70,1580. (b) Hortung, R. ；Paquette, L. A. J. Org. Chem. 2005, 70,1597-1604. (c) Paquette, L. A. ；Dong, S. J. Org. Chem. 2005,70,5655. (d)Paquette, L. A. Aust. J. Chem. 2004,57,7, and references cited therein;]。同时，4' _位取代的核苷已被证明能够通过其电子效应降低3'-羟基的亲核性和改变呋喃糖环构象使得其3'-羟基不能够与聚合酶的活性位点结合，从而阻止病毒 DNA 链增长[Smith, D. B. ；Kalaynov, G. ；Sund, C. ；ffinqvist, A. ；Pinho, P. ；Maltseva, T. ；Morisson, V. ；Rajyaguru, S. ；LePogam, S. ；Najera, I. ；Benkenstock, K. ；Zhou, X~X.； Maag, H. ；Cammack, N. ；Martin, J. A. ；Swallow, S. ；Gunnar Johansson, N. ；Klumpp, K.； Smith, M. J. Med. Chem. 2009，52，219.]。本课题组曾运用1,5-自由基转移反应也成功地合成出了结构新颖的 4'-螺环修饰核苷(S. F. Dang, J. B. Sun, X. X. Xu, P. Wang and J. C. WuChem. Res. Chinese Universitiy, 2008, 24473.)。此外，Paquette 课题组通过先合成含有螺环的糖环，再与不同的碱基偶联的方法，得到了三种类型的4'-螺环核苷4' -0-4'螺环修饰核苷、4' -C取代O的螺环修饰核苷、4' -S取代O的螺环修饰核苷。但是已报道的 4/ -螺环核苷的合成方法存在路线长，立体选择性差以及不易多样化等缺点，因而开发一个可以快速高选择性并可以多样化合成4'-螺环核苷的方法对于新型构象限制核苷的进一步发展和应用具有重要意义。
柯萨奇病毒(Coxsackievirus)是多种人类疾病的致病病原(金奇主编.医学分子病毒学科学出版社，2001.)，致病谱广，可引起呼吸道感染、结膜炎、心肌炎、心肌病及神经系统的疾病。(Steven O, Silvia P, Kaija M, et al General Virology, 2004, 85,1597.) 0它是单股正链RNA病毒，属于小RNA病毒科(Picornavi ri dae)，肠道病毒属(Enterovirus)。柯萨奇病毒分为A、B两组，A组共24型，B组有6型。柯萨奇病毒A组16型(CoxlA16)和肠道病毒71型(EV71)是引起儿童手足口病(hand foot and mouth disease, HFMD)的主要病原。但通常情况下，CoxlA16感染一般不引起无菌性脑膜炎(aseptic meningitis)、脑干脑炎(brainstem encephalitis)和脊髓灰质炎样麻痹 (poliomyelitis21ike paralysis)等多种中枢神经系统相关的疾病。由于肠道病毒血清型过多(有近70个型)因此未能制成有效可行的疫苗对其感染进行预防。同时目前也缺乏特效治疗，具有广谱抗病毒作用的核苷类药物利巴韦林以及干扰素可被用于一般性治疗。因此，开发出针对包括柯萨奇病毒的肠道病毒治疗剂对人类特别是对儿童的的健康具有重大的意义。发明内容
本发明的目的是提供一种五元杂环修饰的4'-螺环核苷化合物及其制备方法。 本发明所述的五元杂环修饰的4'-螺环核苷化合物，其结构式如下所示
权利要求
1.一种五元杂环修饰的4'-螺环核苷化合物，其结构式如下所示
2.如权利要求I所述的一种五元杂环修饰的4'-螺环核苷化合物，其特征在于烷基、烧氧基中的碳数为I 16。
3.如权利要求I所述的一种五元杂环修饰的4'-螺环核苷化合物，其特征在于芳基 苯基、取代苯基、萘基或芳杂环基。
4.如权利要求3所述的一种五元杂环修饰的4'-螺环核苷化合物，其特征在于取代苯基为烧基、齒素、酸基、酷基、竣基、氣基、醒基的邻、间、对位的单取代、双取代、二取代或多取代的苯基。
5.如权利要求3所述的一种五元杂环修饰的4'-螺环核苷化合物，其特征在于芳杂环基为C5 ClO的含N、0或S的芳杂环基。
6.如权利要求5所述的一种五元杂环修饰的4'-螺环核苷化合物，其特征在于芳杂环基为噻吩、呋喃、吡咯、吡啶、喹啉或苯并噻吩。
7.如权利要求I所述的一种五元杂环修饰的4'-螺环核苷化合物，其特征在于酯基为甲酯基或乙酯基，酮为苯甲酰基。
8.权利要求I所述的一种五元杂环修饰的4'-螺环核苷化合物的制备方法，其特征在于将1，3-偶极体
9.如权利要求8所述的一种五元杂环修饰的4'-螺环核苷化合物的制备方法，其特征在于洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯、二氯甲烷和甲醇或氯仿和丙酮的混合溶剂体系；有机碱为三乙胺、DBU、DBACO或二异丙基乙基胺；有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、甲苯、间二甲苯、均三甲苯、三氟甲苯、1，4_ 二氧六环或四氢吠喃。
10.如权利要求I 7任何一项所述的一种五元杂环修饰的4'-螺环核苷化合物在抗HIV、HBV、人类肠道病毒、柯萨奇病毒或HCV中的应用。
全文摘要
本发明属于药物化学领域，具体涉及一类由4′，5′-双键核苷与含多官能团的1，3-偶极体经1，3-偶极环加成反应合成的结构多样化的五元杂环修饰的4′-螺环核苷化合物，由于该类化合物具有特殊的生理活性及生物功能，因而可以在抗柯萨奇病毒中得到应用。本发明原料易得，反应条件温和，操作简单，底物适用范围广，产物易多样化，产率也较好(50～98％)，同时具有高效率高区域选择性和高立体选择性的优点。
文档编号C07H23/00GK102977171SQ20121055329
公开日2013年3月20日 申请日期2012年12月18日 优先权日2012年12月18日
发明者孙静波, 李洪明, 张文银, 陶强强, 徐琳, 姜春来, 吴劲昌 申请人:吉林大学