专利名称：1,5-二取代-1,2,3-三氮唑三氟甲基类化合物的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物化学领域，具体而言涉及I，5- 二取代-1，2，3-三氮唑三氟甲基类化合物、其制备方法及用途。
背景技术：
慢性粒细胞白血病(chronic myelogenous leukemia, CML)是一种发生于造血干细胞的血液系统恶性克隆增生性疾病，也是最常见的一种白血病。CML约占成人白血病的15% 20%，在各年龄段均可发病，以中老年病例为常见。CML以t(9 ；22) (q34 ；qll)染色体易位形成的断裂点簇集区(breakpoint cluster region, BCR)-艾贝尔逊白血病病毒(Abelson leukemia virus，ABL)融合基因为主要标志，BCR-ABL融合基因表达BCR-ABL蛋白。在过去20多年中，研究人员发现BCR-ABL激酶在细胞信号转导和转化中发挥重要作用，它通过磷酸化和活化一系列下游底物，促使CML成熟粒细胞无限增生。BCR-ABL在正常细胞中不表达，所以它是治疗CML理想的药物靶标。20世纪90年代初，研究人员期望通过RNA途径抑制BCR-ABL融合基因发挥作用，但没能有效治疗CML。随着融合基因结构和表达产物的阐明，研究者把注意力转移到能直接作用于BCR-ABL蛋白的小分子药物的设计和开发上。近年来，开发的一系列BCR-ABL激酶抑制剂对CML有较好的疗效，例如:伊马替尼，尼罗替尼等。目前已证实了 BCR-ABL的许多突变体，它们可分为四类:磷酸结合点突变，即P-1oop (包括G250E、Q252R、Y253 F/H和E255K/V);伊马替尼结合位点突变，破坏了范德华力(包括V289A、F311L、T315I和F317L)；催化域附近的突变(M315和E355G);活化loop突变，能控制激酶的活化(H396R/P)。大部分突变妨碍激酶形成能与伊马替尼结合的非活化构象，从而产生耐药性10% 20%的CML病例在伊马替尼治疗失败后，会检测到BCR-ABL T315I突变。它几乎对当前所有被批准的CML治疗药物，包括尼罗替尼和达沙替尼产生抗性。到目前为止，没有一种药物可以从根本上抑制或者消除白血病干细胞，达到彻底治愈的效果。因此，亟待发现一种疗效更好，毒副作用小，特异性强的治疗CML的药物。
发明内容
本发明对尼罗替尼的结构进行优化，用1，2，3-三氮唑环替换尼罗替尼中的酰胺键，为1，5_ 二取代-1，2，3-三氮唑三氟甲基类化合物。药理活性结果表明，该类化合物对K562细胞的生长有抑制作用，其可以用于预防或者治疗白血病。本发明提供了一种1，5_二取代-1，2，3-三氮唑三氟甲基类化合物，其化学名称为(2-甲基-5-{5-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-基-[1，2，3]三氮唑-1-基}-苯基)-(4-吡啶 -3-基-嘧啶-2-基)-胺，具有如⑴所示结构:
权利要求
1.1，5-二取代-1，2，3-三氮唑三氟甲基类化合物，本发明中化合物具有如(I)所示结构:
2.制备权利要求1所述的I，5-二取代-1，2，3-三氮唑三氟甲基类化合物的方法，包括下列步骤: 步骤a:使式(II)化合物
3.权利要求1所述的1，5_二取代-1，2，3-三氮唑三氟甲基类化合物在制备预防或者治疗白血病的药物中的应用。
4.一种药物组合物，该药物组合物包含作为活性成分的根据权利要求1所述的1，5-二取代-1，2，3-三 氮唑三氟甲基类化合物。
全文摘要
本发明涉及1，5-二取代-1，2，3-三氮唑三氟甲基类化合物的制备及其应用，具体地，提供了一个1，5-二取代-1，2，3-三氮唑三氟甲基类化合物，具有如(I)所示的结构，该化合物对于白血病细胞K562的生长有抑制作用，尤其能够有效抑制K562细胞的存活和生长
文档编号C07D401/14GK103172617SQ20121057093
公开日2013年6月26日 申请日期2012年12月20日 优先权日2011年12月20日
发明者饶子和, 杨诚, 周红刚, 陈悦, 娄智勇, 白翠改, 潘成文, 孟凡菲, 戴东方, 刘慧娟, 李智, 牛国君, 王文明, 李慧娟, 李爽 申请人:天津市国际生物医药联合研究院