专利名称：一种氟比洛芬酯的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种氟比洛芬酯的制备方法，属于医药技术领域。
背景技术：
氟比洛芬酯化学名为(± ) 2- (2-氟-4-联苯基)丙酸-1-乙酰氧基乙酯结构式为
权利要求
1.一种氟比洛芬酯的制备方法，其特征在于该方法包括下列步骤(1)将邻氟苯胺在1，3-二溴-5，5- 二甲基海因(DBDMH)的作用下的到4-溴-2-氟苯胺，(2)4-溴-2-氟苯胺在催化剂及亚硝酸钠的作用下，与苯缩合生成4-溴-2-氟联苯，(3)4-溴-2-氟联苯在催化剂的作用下与2-溴丙酸钠经格氏反应再经酸化反应生成 2- (2-氟-4-联苯基)丙酸，(4)乙酰氯与三聚乙醛在催化剂的作用下缩合生成1-氯乙酸乙基酯，(5)2- (2-氟-4-联苯基)丙酸与1-氯乙酸乙基酯缩合生成目标化合物氟比洛芬酯，(6)氟比洛芬酯粗品经过分子蒸馏，得到氟比洛芬酯终产品。
2.根据权利要求1的氟比洛芬酯制备方法，其特征在于步骤(I)中采用的溶剂选自 N, N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N，N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺中的一种或一种以上的混合物；步骤(I)中DBDMH的滴加温度为_30°C 'I(TC。
3.根据权利要求1的氟比洛芬酯制备方法，其特征在于步骤(2)中加入的酸选自苯甲酸、二氯乙酸、三氯乙酸、甲磺酸、冰醋酸；步骤(2)中亚硝酸钠与4-溴-2-氟苯胺的物料比例为1:1至4:1 ;步骤(2)中反应温度为650C 70。。。
4.根据权利要求1的氟比洛芬酯制备方法，其特征在于步骤(3)中所用的溶剂选自 乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、异丙醚、甲基叔丁醚；步骤(3)中反应温度为62°C 68°C; 步骤(3)中4-溴-2-氟联苯与催化剂、2-溴丙酸钠的物料比例为1:1. 2 :1.1。
5.根据权利要求1的氟比洛芬酯制备方法，其特征在于步骤(4)中的催化剂为无水氯化锌；步骤(4)中的乙酰氯的滴加温度为-10°C _5°C。
6.根据权利要求1的氟比洛芬酯制备方法，其特征在于步骤(5)中2-(2-氟-4-联苯基)丙酸与无水碳酸钾，1-氯乙酸乙基酯的物料比例为1:1.2 :1.3 ;步骤(5)中反应溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N，N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺、1，2-二氯乙烷、乙腈、四氢呋喃中的一种；步骤(5)中反应温度为65°C 70°C。
7.根据权利要求1的氟比洛芬酯制备方法，其特征在于步骤(6)中氟比洛芬酯粗品经过两次分子蒸馏。
8.根据权利要求1的氟比洛芬酯制备方法，其特征在于步骤(6)中第一次蒸馏蒸馏体系的真空压力为3. 5 5. Ombar，循环油浴的温度为80°C 85°C。
9.根据权利要求1的氟比洛芬酯制备方法，其特征在于步骤(6)中第二次蒸馏蒸馏体系真空压力为O. 05 O. 20mbar，循环油浴的温度为140°C 145°C。
10.根据权利要求1的氟比洛芬酯制备方法，其特征在于步骤如下(1)4-溴-2-氟苯胺的制备将111. 12g(1.0mol)邻氟苯胺溶于50ml N，N-二甲基甲酰胺中，搅拌状态下将反应温度降至-300C ο将14. 30g(0. 5mol) DBDMH溶于75ml N, N- 二甲基甲酰胺中，慢慢滴加至邻氟苯胺溶液中，滴加过程中控制温度在_25°C '20°C之间。滴加完成后，继续反应30min。 然后将反应液倒入500ml萃取溶液(乙酸乙酯正己烷=1:5)中，搅拌并加入300ml 5%氢氧化钠水溶液，萃取分层。水层再用萃取溶液提取I次。合并有机层，用IOOml水洗涤3次， IOOml饱和食盐水洗涤I次。无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到产物182g，产率95. 8%。(2)4-溴-2-氟联苯的制备将110. 4g (1. 6mol)亚硝酸钠加入250ml水和2400ml苯的混合溶液中，加热至 65°C 70°C，剧烈的搅拌。将152. Og (O. 8mol)4_溴-2-氟苯胺及96.1g (1.6mol)冰醋酸溶于800ml苯中，并将上述混合溶液慢慢的滴加至反应液中，控制滴加的速度，将整个滴加的时间控制在5h左右。滴加完成后继续加热反应3h,停止反应。待反应液降至室温后卒取，有机相用900ml硫酸钠溶液洗涤3次，600ml饱和食盐水洗涤I次。真空浓缩后，将粗品溶于800ml 85%的硫酸溶液中，用2000ml正己烷萃取3次，然后有机相再用2000ml 5%碳酸氢钠水溶液洗涤5次，600ml饱和食盐水洗涤I次，无水硫酸钠干燥，真空浓缩得到产物 138. 6g，产率 69. 0%。(3)2-(2-氟-4-联苯基)丙酸的制备氮气保护下，将14. 4g(0. 6mol)新打磨至光亮镁条剪成碎片,加至600ml无水四氢呋喃中，然后加入一粒碘。将125. 5g(0. 5mol) 4-溴-2-氟联苯溶于500ml无水四氢呋喃中,力口热至40°C。反应引发后，停止加热，继续滴加。滴加完成后，回流反应2h至镁屑基本消失， 将反应液冷却至(TC。加入96. 3g(0. 55mol)2-溴丙酸钠，加热回流反应1.5h。反应结束后， 冷却至(TC，依次加入75ml水、350ml浓盐酸，750ml石油醚，升温至50°C，搅拌Ih后停止。 分层，有机相用2500ml水溶液洗涤4次，750ml饱和食盐水洗涤I次，然后倒入2500ml预冷的石油醚溶液中，搅拌，析出白色固体。过滤干燥后得到产物93. 5g，产率76. 6%。(4)1-氯乙酸乙基酯的制备氮气保护下，将13. 6g(0.1mol)氯化锌加入至264. 3g(2. Omol)三聚乙醛中，在室温搅拌lOmin，将温度降至-10°C。将471g (6. Omol)乙酰氯滴加至反应液中，滴加过程中保持反应温度在-10°C '5°C之间，滴加结束后，逐渐升至室温下反应lh。反应结束后，将反应液倒入1200ml冰水中，搅拌15min，加入1600ml萃取液(乙酸乙酯正己烷=1 5)萃取，有机相用600ml 5%碳酸氢钠洗涤3次，500ml饱和食盐水洗涤I次。无水硫酸钠干燥，真空浓缩。 减压蒸馏，压力6(T63mbar，收集48°C _51°C馏分，得到产物516. 3g，产率70. 2%。(5)氟比洛芬酯的制备将73. 3g (O. 3mol)化合物5溶于500ml N，N-二甲基甲酰胺并搅拌，待其完全溶解后， 分批加入49. 7g (O. 36mol)经过干燥的无水碳酸钾，升温至40°C搅拌O. 5h。将反应将至室温，然后向反应器中滴加47. 8g (O. 39mol)化合物6，滴加完成后，升温至65 70°C反应， 2h后停止加热。待冷却后依次加入600ml水和IOOOml乙酸乙酯，充分混合后分层，水相用 500ml乙酸乙酯提取2次。有机相加入500ml 5%碳酸氢钠水溶液洗涤8次，再加入400ml 水洗涤2次，400ml饱和食盐水洗涤I次。无水硫酸钠干燥，真空浓缩得到氟比洛芬酯粗品 80. lg，产率 80. 8%ο(6)氟比洛芬酯的精制将66.1g(O. 2mol)氟比洛芬酯粗品加入至分子蒸馏仪进样滴 液漏斗中，调整循环油浴的温度至85°C，调节控制分子蒸馏仪真空压力为4. lmbar，刮膜器转速为300r/min，控制样品滴加入分子蒸馏仪速度为28 30ml/min，开始一次蒸馏。收集沿仪器内壁流下的重组分样品，小分子物质气化后在冷阱处被液氮冷却。一次蒸馏完成后，将得到的样品直接加入至进样滴液漏斗中，将循环油浴的温度升至140°C，调节控制分子蒸馏仪真空压力为O. 09mbar, 刮膜器转速为400r/min，控制样品滴加入分子蒸馏仪速度为23ml/min，开始分子蒸馏。 收集气化后沿仪器中央的冷凝器流下的轻组分样品，即为氟比洛芬酯终产品，为无色透明油状物，共63. 2g，收率95. 6%，产品纯度99. 5%。·
全文摘要
本发明涉及一种氟比洛芬酯的制备方法，该方法包括将邻氟苯胺在1,3-二溴-5,5-二甲基海因的作用下的到4-溴-2-氟苯胺，其在催化剂及亚硝酸钠的作用下，与苯缩合生成4-溴-2-氟联苯，其在催化剂的作用下与2-溴丙酸钠经格氏反应再经酸化反应生成2-(2-氟-4-联苯基)丙酸，其与1-氯乙酸乙基酯缩合生成目标化合物氟比洛芬酯，氟比洛芬酯粗品经过分子蒸馏，得到氟比洛芬酯终产品。
文档编号C07C67/11GK103012144SQ201210574448
公开日2013年4月3日 申请日期2012年12月26日 优先权日2012年12月26日
发明者袁淑杰, 王丽娜, 齐岩, 葛存慧, 李郑武, 王孝文, 李金花, 席珊珊, 高晶, 宋紫玉 申请人:哈药集团技术中心