专利名称：一种氟替卡松类衍生物的关键中间体17-β羧酸衍生物的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种丙酸(糠酸)氟替卡松及其类似物关键中间体17-β羧酸(I )、
(II)的合成方法。
背景技术：
丙酸氟替卡松(Fluticasone propionate)为德国葛兰素威康公司开发的一种新型糖皮质激素药物，该药物与其他糖皮质激素相比具有很强的疗效和较弱的不良反应，糠酸氟替卡松(fluticasone furoate),是由葛兰素史克(GSK )公司研发，2007年4月在美国上市的新药鼻喷雾剂，商品名为Veramyst。与丙酸氟替卡松相比,糠酸氟替卡松的受体亲和力更高，药效时间延长。目前丙酸(糠酸)氟替卡松及其类似物关键中间体17-β羧酸(I)、(11) 一般都是由(V)、(VI)经高碘酸氧化得到(W02004001369，CN100497367C, W02008115069)，该方法采用的原料合成成本较高；也有文献报道采用空气氧化(V)、(VI)得到(I )、(Π)(W02004052912, J.0rg.Chem., 1986，51，2315-2328)但是反应时间长，收率偏低；中国专利(CN1244593C)采用双氧水氧化氟米松21-乙酸酯得到17_β羧酸(I );中国专利(CNlO 1838301)报道了从(III)、(IV)经过上碘，置换，水解，氧化得到(I )、( II)，路线繁琐，成本较高，总体收率较低。
权利要求
1.一种式(I)或式(II)所示的17-β羧酸衍生物的合成方法，其特征在于以式(III)或式(IV)所示的化合物为原料，在强碱和次卤酸盐氧化剂的作用下，对应制备得到式(I )或式(II)所示的17-β羧酸衍生物；
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的方法包括如下步骤:将式(III)或式(IV)所示的化合物、次卤酸盐、强碱在反应溶剂中，在_20°C 50°C温度下搅拌反应，反应广10小时，反应结束后，反应液经后处理，对应制得式(I )或式(II)所示的17-β羧酸衍生物； 所述式(III)或式(IV)所示的化合物、强碱、次卤酸盐的物质的量之比为1.0:10.0 26.0:3.0 9.0 ； 所述次齒酸盐为次氯酸盐、次溴酸盐或次碘酸盐。
3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于所述式(I)或式(III)中，R1为H或F;R2 SF5R3 为 OH5R4 为甲基。
4.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于所述式(II)或式(IV)中，R5为H或F;R6为甲基。
5.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于所述次卤酸盐为次溴酸钠、次氯酸钠或次碘酸钠。
6.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于所述强碱为氢氧化钠或氢氧化钾。
7.如权利要求2所述的方法，其特征在于所述的反应溶剂为水和有机溶剂的混合，所述有机溶剂为下列一种或两种以上的混合:甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、乙醚、丙醚、异丙醚、丁醚、苯甲醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、乙腈、二甲基甲酰胺。
8.如权利要求2所述的方法，其特征在于所述反应液后处理方法为:反应液中加入过量的还原剂的水溶液，在_20°C 50°C下充分搅拌，然后加酸调pH值到6 7，减压蒸馏回收有机溶剂，剩余液调PH值到2 3，加少量水析出固体，过滤，滤饼烘干，对应制得式(I )或式(II)所示的17-β羧酸衍生物；所述还原剂为亚硫酸氢钠或亚硫酸钠。
9.如权利要求2所述的方法，其特征在于所述的方法包括如下步骤:次卤酸盐和强碱在溶剂水中，在-20°C 50°C温度下，加入式(III)或式(IV)所示的化合物和有机溶剂，-20°C 50°C温度下搅拌反应，反应f 10小时，反应结束后，反应液中加入过量的还原剂亚硫酸氢钠或亚硫酸钠的水溶液，在_20°C 50°C下搅拌15飞O分钟，然后加酸调pH值到6 7，减压蒸馏回收有机溶剂，剩余液调pH值到2 3，加少量水析出固体，过滤，滤饼烘干，对应制得式(I )或式(II)所示的17-β羧酸衍生物；所述有机溶剂为下列一种或两种以上的混合:甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、乙醚、丙醚、异丙醚、丁醚、苯甲醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1，4-二氧六环、二氯甲烷、乙腈、二甲基甲酰胺。
10.如权利要求8或9所述的方法，其特征在于所述还原剂、次卤酸盐的物质的量之比为r1.5:1，所述还原 剂的水溶液的质量百分浓度为1(Γ15%。
全文摘要
本发明公开了一种氟替卡松类衍生物的关键中间体17-β羧酸的合成方法，所述方法以式(Ⅲ)或式(Ⅳ)所示的化合物为原料，在强碱和次卤酸盐氧化剂的作用下，对应制备得到式(Ⅰ)或式(Ⅱ)所示的17-β羧酸衍生物。本发明所用的氧化剂便宜易得，环境污染小，并且反应选择性好，收率高，后处理简单，产品易分离，适合工业化生产。
文档编号C07J3/00GK103073609SQ20121059441
公开日2013年5月1日 申请日期2012年12月31日 优先权日2012年12月31日
发明者苏为科, 周嘉第, 施湘君, 张汝金, 张峥斌 申请人:浙江工业大学, 浙江仙居君业药业有限公司