咪唑并吡嗪的制作方法
【专利摘要】本发明提供并描述的是式I化合物及其药用盐，以及含有所述化合物和它们的药用盐的药物组合物，和所述化合物和药物组合物治疗、控制或改善AML的用途。
【专利说明】咪唑并吡嗪
【技术领域】
[0001]本发明涉及咪唑并[1，2-a]吡嗪，其用作Fms样酪氨酸激酶3 (FLT3)的抑制剂并且在改善、治疗或控制癌症特别是急性髓细胞性白血病(AML)中是有用的。
【背景技术】
[0002]已知激酶是调节细胞功能例如调节细胞分裂和增殖的重要细胞酶(W02008/047307)。Fms样酪氨酸激酶3 (FLT3)为受体酪氨酸激酶(RTK)，据报道，其在25-30%急性髓细胞性白血病(AML)病例中是突变的。参见Miguel Sanz et al.，“FLT3inhibition as a targeted therapy for acute myeloid leukemia,，，Current OpinionOncol.(2009)^1:594-600。具体地，Fms样酪氨酸激酶3 (FLT3)基因的内部串联重复(ITD)中的突变被报道是第二大最常见的与细胞遗传学正常的AML相关的遗传改变。由于所述ITD的突变与差的疾病预后相关，因此该突变被认为是针对该类患者的重要预后因子(SanzId) ο因此，FLT3是用于开发AML新疗法的公认分子靶标。Sanz id at596 ；Qi Chao etal, “Identification of...(AC220), a Uniquely Potent,Selective and EfficiaciousFMS-Like Tyrosine Kinase-3 (FLT3)Inhibitor, ”J.Med.Chem.(2009)52:7808-7816。目前，有多种选择性FLT3抑制剂正被研究用作AML治疗剂(包括坦度替尼(tandutinib)和AC220)，并且舒尼替尼(sunitinib)(—种多靶向激酶抑制剂(包括FLT3))已被批准销售。参见Chao et al., id ；Sanz et al.,同上。处于开发中的其它FLT3抑制剂在Sanz, id和Thomas Fischer et al., J Clinical Oncol.(2010) 28:4339-4345 中讨论。
【发明内容】
[0003]本发明一个方面为式I化合物或其药用盐，
[0004].
【权利要求】
1.式I化合物或其药用盐，
2.权利要求1的化合物或其药用盐，其中任一个X为N。
3.权利要求1的化合物或其药用盐，其中两个X都为CH。
4.权利要求1-3中任一项的化合物或其药用盐，其中R1为Cy烷基。
5.权利要求4的化合物或其药用盐，其中R1为任选取代有杂环的Cy烷基。
6.权利要求4的化合物或其药用盐，其中R1为任选取代有OH的Ch烷基。
7.权利要求4的化合物或其药用盐，其中R1为任选取代有SO2R7的Cy烷基，以及R7为。卜4烧基。
8.权利要求1-3中任一项`的化合物或其药用盐，其中R1为任选取代有NR8R9的环烷基。
9.权利要求8的化合物或其药用盐，其中NR8R9为NH2。
10.权利要求1-3中任一项的化合物或其药用盐，其中R1为杂环。
11.权利要求10的化合物或其药用盐，其中R1为哌嗪基或吗啉基。
12.权利要求1-11中任一项的化合物或其药用盐，其中R2为H。
13.权利要求1-11中任一项的化合物或其药用盐，其中R2为Cy烷基。
14.权利要求1-3中任一项的化合物或其药用盐，其中NR1R2—起为任选取代有Cy烷基的杂环。
15.权利要求14的化合物或其药用盐，其中NR1R2为任选取代有甲基的哌嗪基。
16.权利要求1-15中任一项的化合物或其药用盐，其中R3为任选取代有芳基、杂芳基或杂环的Cu烧基。
17.权利要求16的化合物或其药用盐，其中R3为任选取代有至多两个基团的CV6烷基，所述基团选自噻吩基和苯基。
18.权利要求1-15中任一项的化合物或其药用盐，其中R3为任选取代有OR5的环烷基。
19.权利要求18的化合物，其中R3为任选取代有OH的环己烷基。
20.权利要求1-15中任一项的化合物或其药用盐，其中R3为芳基。
21.权利要求20的化合物或其药用盐，其中R3为苯基。
22.权利要求1-21中任一项的化合物或其药用盐，其中R4为H。
23.权利要求1-22中任一项的化合物或其药用盐，其中NR3R4—起为任选取代有Cy烷基的杂环。
24.权利要求23的化合物或其药用盐，其中NR3R4为吗啉基或哌嗪基，所述吗啉基或哌嗪基任选取代有甲基。
25.权利要求1-24中任一项的化合物或其药用盐，其中R5和R6独立地为H或CH3。
26.权利要求1-25中任一项的化合物或其药用盐，其中R7、R8和R9独立地选自C^4烷基。
27.权利要求1的化合物或其药用盐，其中 R1为_C(1_4)烷基，其为未取代的或被选自-OH、-S (O)2-CH3和吗啉基的取代基取代:； -哌啶基； -环己基，其为未取代的或被-NH2取代；和 R2为氢；或者 R1和R2与它们连接的氮原子一起形成哌嗪环；和 R3为-环己基，其为未取代的或被-OH取代； -四氢-吡喃基； -苯基; -C(1_6)烷基，其为未取代的或被选自苯基、氯-苯基、噻吩基和-NH2的取代基取代；和 R4为氢；或者 R3和R4与它们连接的氮原子一起形成吗啉环；和 X如权利要求1中所定义。
28.权利要求27的化合物，其中X为氮原子。
29.化合物或其药用盐，所述化合物选自: 异丙基-[3-(2-苯基氨基-嘧啶-4-基)-咪唑并[l，2-a]吡嗪_8_基]-胺； 2-[3-(2-苯基氨基-嘧啶-4-基)-咪唑并[l，2-a]吡嗪_8_基氨基]-乙醇； (2-甲磺酰基-乙基)-{3- [2-(四氢吡喃-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-咪唑并[1，2-a]批嗪-8-基}-胺; (2-甲磺酰基-乙基)-[3-(2-(吗啉-4-基)-嘧啶-4-基)-咪唑并[l，2-a]吡嗪_8_基]-胺； [3-(2-异丙基氨基-嘧啶-4-基)-咪唑并[l，2-a]吡嗪_8_基]-(2-甲磺酰基-乙基)-胺; 4_[4-(8-异丙基氨基-咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基)-嘧啶-2-基氨基]-环己醇；异丙基-{3-[2-(四氢吡喃-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪_8_基}-胺; 异丙基-[3-(2-(吗啉-4-基)-嘧啶-4-基)-咪唑并[l，2-a]吡嗪_8_基]-胺； 甲基-[3-(2-苯基氨基-嘧啶-4-基)-咪唑并[l，2-a]吡嗪_8_基]-胺； 甲基-[3-(2-(吗啉-4-基)-嘧啶-4-基)-咪唑并[l，2-a]吡嗪_8_基]-胺； 哌啶-4-基-{3-[2-(四氢吡喃-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-咪唑并[l，2-a]吡嗪_8_基}-胺； [3- (2-(吗啉-4-基)-嘧啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪_8_基]-哌啶-4-基-胺； [3- (2-异丙基氨基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪_8_基]-哌啶-4-基-胺； 异丙基-[3-(2-异丙基氨基-嘧啶-4-基)-咪唑并[l，2-a]吡嗪_8_基]-胺； [3- (2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪_8_基]-哌啶-4-基-胺； 4-{4-[8-(2-甲磺酰基-乙基氨基)_咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基]-嘧啶-2-基氨基}_环己醇； 2- {3- [2-(四氢吡喃-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基}-乙醇； 2-[3-(2-(吗啉-4-基)-嘧啶-4-基)-咪唑并[l，2-a]吡嗪_8_基氨基]-乙醇； 2-[3-(2-异丙基氨基-嘧啶-4-基)-咪唑并[l，2-a]吡嗪_8_基氨基]-乙醇； 2-[3-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-咪唑并[l，2-a]吡嗪_8_基氨基]-乙醇； 异丙基-[3-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-咪唑并[l，2-a]吡嗪_8_基]-胺； (2-甲磺酰基-乙基)-[3-(2_甲基氨基-嘧啶-4-基)_咪唑并[1，2-a]吡嗪_8_基]-胺； 甲基_{3-[2-(四氢吡喃-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪_8_基}-胺; 甲基-[3-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)_咪唑并[1，2-a]吡嗪_8_基]-胺； N1-{4-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)_咪唑并[1，2-a]吡嗪_3_基]-嘧啶-2-基}-1-苯基-乙_1，2- 二胺.盐酸盐； N1-{4-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)_咪唑并[1，2-a]吡嗪_3_基]-嘧啶-2-基}-1-苯基-丙-1，3- 二胺.盐酸盐； N1-{6-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)_咪唑并[1，2-a]吡嗪_3_基]-吡啶-2-基}-1-苯基-乙_1，2- 二胺.盐酸盐； 苯甲基-{6-[8-(4_甲基-哌嗪-1-基)_咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-吡唆-2-基}-胺; 苯甲基-{4-[8-(4_甲基-哌嗪-1-基)_咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-嘧唆-2-基}-胺; (2-氯-苯甲基)-{4-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)_咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基]-嘧啶-2-基}_胺.盐酸盐； (4-氯-苯甲基)-{4-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)_咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基]-嘧啶-2-基}_胺.盐酸盐； N1-{6-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)_咪唑并[1，2-a]吡嗪_3_基]-吡啶-2-基}-1-苯基-丙-1，3- 二胺.盐酸盐； 4- [8- (4-甲基-哌嗪-1-基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪_3_基]-嘧啶_2_基}-噻吩-3-基甲基-胺； 1-(3-氯-苯基)-N1- {4- [8- (4-甲基-哌嗪-1-基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪_3_基]-嘧唳-2-基}-丙-1，3- 二胺.盐酸盐； {4-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)_咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基}-噻吩-2-基甲基-胺?盐酸盐； (2-氯-苯甲基)-{6-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)_咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基]-吡啶-2-基}_胺.盐酸盐； (3-氯-苯甲基)-{4-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)_咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基]-嘧啶-2-基}_胺.盐酸盐； N-{3-[2-(3-氯-苯甲基氨基)-嘧啶-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪_8_基}-环己烧_1, 4- 二胺.盐酸盐； N-[3- (2-苯甲基氨基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪_8_基]-环己烷-1，4- 二胺.盐酸盐； N1-{4-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪_3_基]-嘧啶-2-基}-1-噻吩-3-基-丙-1，3- 二胺.盐酸盐； (4-氯-苯甲基)-{6-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)_咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基]-吡啶-2-基}_胺.盐酸盐； [3- (2-苯甲基氨基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪_8_基]-(2-吗啉-4-基-乙基)_胺?盐酸盐； N-[3- (6-苯甲基氨基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪_8_基]-环己烷-1，4- 二胺.盐酸盐； N1-{4-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)_咪唑并[1，2-a]吡嗪_3_基]-嘧啶-2-基}-1-噻吩-3-基-乙-1，2- 二胺.盐酸盐； N-{3-[2-(3-氨基-1-苯基-丙基氨基)_嘧啶-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基}-环己烷-1，4- 二胺.盐酸盐； N-{3-[2-(2-氨基-1-苯基-乙基氨基)_嘧啶-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基}-环己烷-1，4- 二胺.盐酸盐； ， 1-(3-氯-苯基)-N1- {4- [8- (4-甲基-哌嗪-1-基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪_3_基]-嘧唳-2-基}-乙-1，2- 二胺.盐酸盐； N-{3-[6-(2-氨基-1-苯基-乙基氨基 )_吡啶-2-基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基}-环己烷-1，4- 二胺.盐酸盐； N-{3-[6-(3-氨基-1-苯基-丙基氨基)-吡啶-2-基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基}-环己烷-1，4- 二胺.盐酸盐； N-{3-[6-(3-氯-苯甲基氨基)-吡啶-2-基]-咪唑并[l，2-a]吡嗪_8_基}-环己烧_1, 4- 二胺.盐酸盐； N-{3-[2-(2-氯-苯甲基氨基)-嘧啶-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪_8_基}-环己烧_1, 4- 二胺.盐酸盐； ，1(3-{6-[(噻吩-3-基甲基)-氨基]-吡啶-2-基}-咪唑并[l，2-a]吡嗪_8_基)-环己烷-1，4- 二胺.盐酸盐； N-{3-[6-(2-氯-苯甲基氨基)-吡啶-2-基]-咪唑并[l，2-a]吡嗪_8_基}-环己烧_1, 4- 二胺.盐酸盐； N-{3-[6-(4-氯-苯甲基氨基)-吡啶-2-基]-咪唑并[l，2-a]吡嗪_8_基}-环己烧_1, 4- 二胺.盐酸盐； N- (3- {6-[(噻吩-2-基甲基)-氨基]-吡啶-2-基}-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基)-环己烧-1，4- 二胺.盐酸盐； {3- [2- (2-氯-苯甲基氨基)-嘧啶-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪_8_基} - (2-吗啉-4-基-乙基)-胺.盐酸盐； {3-[2- (3-氯-苯甲基氨基)-嘧啶-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪_8_基} - (2-吗啉-4-基-乙基)-胺.盐酸盐； ，1-(3-氯-苯基)-N1-{6-[8-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪_3_基]-批唳-2-基}-丙-1，3- 二胺盐酸盐；和1-(3-氯-苯基)-N1-{6-[8-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪_3_基]-卩比唳-2-基}-乙-1, 2- 二胺盐酸盐。
30.药物组合物，其包含作为活性成分的权利要求1-29的化合物中的任一种或其药用盐和药用载体或赋形剂。
31.权利要求1-29中任一项的化合物，其用作药物。
32.权利要求1-29中任一项的化合物，其用作用于治疗和/或预防性处置AML的药物。
33.权利要求1-29中任一项的化合物或其药用盐在制备用于治疗和/或预防性处置AML的药物中的用途。
34.基本如本申请所述的新化`合物、工艺、方法和用途。
【文档编号】C07D487/04GK103429593SQ201280013747
【公开日】2013年12月4日 申请日期:2012年3月14日 优先权日:2011年3月17日
【发明者】K-C.T.鲁克, M.索思 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司