嘧啶环己基糖皮质激素受体调节剂的制作方法
【专利摘要】本发明提供了一类嘧啶二酮环己基化合物及这些化合物用作糖皮质激素受体调节剂的方法。
【专利说明】嘧啶环己基糖皮质激素受体调节剂
[0001]相关_请的交叉参考
[0002]本申请要求2011年3月18日提交的美国临时申请号61 / 454，289的优先权，其整体并入作为參考用于所有目的。
[0003]发明背景
[0004]在很多物种、包括人类中，生理糖皮质激素是皮质醇(氢化可的松)。糖皮质激素是对ACTH(促肾上腺皮质素)响应而分泌的，其表现出昼夜节律变化并且对应激和食物响应而升高。皮质醇水平对很多身体和心理应激在数分钟内响应，所述的应激包括创伤、手术、运动、焦虑和抑郁。皮质醇是类固醇并且通过结合细胞内糖皮质激素受体(GR)而发挥作用。在人类中，糖皮质激素受体以两种形式存在:777个氨基酸的配体结合GR-a ;和仅在最后15个氨基酸上不同的GR-P同种型。这两种GR类型对其特定配体具有高亲和性，并且被认为通过相同的转导途径发挥作用。
[0005]皮质醇的生物学作用、包括皮质醇增多症(hypercortisolemia)引起的那些,可以应用受体调节剂例如激动剂、部分激动剂和拮抗剂在GR水平上调节。数种不同类型的活性剂能阻断GR-激动剂结合的生理学作用。这些拮抗剂包括通过结合GR阻断激动剂有效结合和/或激活GR的能力的组合物。已发现其中ー种已知的GR拮抗剂米非司酮是人体中一种有效的抗糖皮质激素活性剂(Bertagna(1984)J.Clin.Endocrinol.Metab.59:25)。米非司丽以高亲和カ结合 GR,解离常数(Kd)为 10 9M(Cadepond(1997) Annu.Rev.Med.48:129)。
[0006]除了皮质醇外，其它类固醇的生物效应可以应用受体调节剂例如激动剂、部分激动剂和拮抗剂在GR水平上调 节。当向需要其的对象施用吋，类固醇可提供预期疗效，例如通过刺激糖皮质激素受体反式抑制，以及负面副作用，例如通过慢性糖皮质激素受体反式激活。本领域需要新组合物及用于调节GR受体的方法。令人惊讶的是，本发明满足这些和其它需求。
[0007]发明概沭
[0008]在一个实施方案中，本发明提供了式I化合物:
[0009]
【权利要求】
1.式I化合物及其盐和异构体:
2.权利要求1的化合物，具有式Ia:
3.权利要求1的化合物，具有式Ib:
4.权利要求1的化合物，具有式Ic:
5.权利要求1至4任ー项的化合物，其中R1选自下组:芳基和杂芳基。
6.权利要求1至5任ー项的化合物，其中R1选自下组:苯基、吡啶基、嘧啶和噻唑。
7.权利要求1至6任ー项的化合物，其中各Rla独立地选自下组=HXh烷基、C^6烷氧基、卤素、C1^6卤代烷基、-NRlbRlc和-SO2Rlb。
8.权利要求1至7任ー项的化合物，其中各Rla是CV6卤代烷基。
9.权利要求1至8任ー项的化合物，其中各Rla独立地选自下组:H、Me、Et、-OMe,F、Cl、-CF3、-NMe2 和-SO2Me。
10.权利要求1至9任ー项的化合物，其中各Rla是-CF3。
11.权利要求1至10任ー项的化合物，其中R2选自下组:H和CV6烷基。
12.权利要求1至11任ー项的化合物，其中R2是H。
13.权利要求1至9任ー·项的化合物，其选自下组:
14.权利要求1至13任ー项的化合物，其具有下式:
15.药物组合物，包含可药用赋形剂和权利要求1至14任ー项的化合物。
16.通过调节糖皮质激素受体的治疗病症或疾患的方法，所述方法包括向需要此类治疗的对象施用治疗有效量的权利要求1至14任ー项的化合物，由此治疗所述病症或疾患。
17.通过拮抗糖皮质激素受体治疗病症或疾患的方法，所述方法包括向需要此类治疗的对象施用有效量的权利要求1至14任ー项的化合物。
18.权利要求17的方法，其中所述病症或疾患选自下组:肥胖症、糖尿病、心血管疾病、高血压、X综合征、抑郁、焦虑、青光眼、人免疫缺陷病毒(HIV)或获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、神经变性、阿尔茨海默病、帕金森病、认知增强、库欣综合征、艾迪生病、骨质疏松症、虚弱、肌肉虚弱、炎性疾病、骨关节炎、类风湿性关节炎、哮喘和鼻炎、肾上腺功能相关的疾病、病毒感染、免疫缺乏、免疫调节、自身免疫疾病、变态反应、伤ロ愈合、強迫行为、多药抗药性、成瘾、精神病、厌食、恶病质、创伤后应激综合征、手术后骨折、医学分解代谢、重性精神病性抑郁、轻度认知损伤、精神病、痴呆、高血糖症、应激障碍、抗精神病药物诱导的体重增长、谵妄、抑郁患者中的认知损伤、患有唐氏综合征个体中的认知衰退、与干扰素-a治疗相关的精神病、慢性疼痛、与胃食管返流疾病相关的疼痛、产后精神病、产后抑郁、早产婴儿的神经障碍和偏头痛。
19.权利要求17的方法，其中所述病症或疾患选自下组:重性精神病性抑郁、应激障碍和抗精神病药物诱导的体重增长。
【文档编号】C07D401/00GK103596431SQ201280023901
【公开日】2014年2月19日 申请日期:2012年3月16日 优先权日:2011年3月18日
【发明者】R·克拉克, G·海德, N·拉伊, M·萨加德 申请人:科赛普特治疗公司