激酶抑制剂的制作方法
【专利摘要】在此提供了激酶抑制化合物以及使用它的方法。
【专利说明】激酶抑制剂
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2011年5月17日提交的美国临时申请号61/487，233的权益，通过引用以其全文结合于此并且出于所有目的。
发明领域
[0003]在此提供了新颖的化合物、包含其的药物组合物和治疗疾病(包括由激酶介导的疾病)的方法以及制备此类化合物的方法。
[0004]发明背景
[0005]人类基因组包含至少500个编码蛋白激酶的基因。实实上，蛋白激酶基因构成了约2%的全部人类基因。蛋白激酶修饰高达30%的全部人类蛋白并且调节大多数细胞通路，特别是信号转导中涉及的那些通路。
[0006]由于对细胞的深远影响，蛋白激酶的活性被高度调节。的确，未经调节的激酶活性经常导致与细胞生长、细胞运动以及细胞死亡的控制相关的疾病，特别是癌症。目前正在进行一个庞大的研究以找到能够抑制特定激酶来治疗多种疾病的药物。一些此类药物已经在临床应用之中，包括格列卫(伊马替尼)和易瑞沙(吉非替尼)。为了增加效力和选择性，已经研发了不可逆亲电子抑制剂，这些不可逆亲电子抑制剂在激酶活性位点与半胱氨酸形成一个共价键。这些不可逆激酶抑制剂中的若干抑制剂目前用于临床试验中(例如，来那替尼(116131:；[ 11；[13)、阿法替尼(1:0￥010)。然而，当用于治疗疾病时,通过一种抑制剂至蛋白的不可逆结合的蛋白的抑制通常引起毒性和/或免疫原性问题。因此，需要可逆激酶抑制剂来抑制激酶同时最小化毒性风险。本发明解决这些和本领域中的其他需要。
[0007]发明概述
[0008]在一个第一方面中，提供了具有化学式I的结构的化合物:
[0009]
【权利要求】
1.一种具有化学式I的化合物:
2.如权利要求1所述的化合物，其中当 L1 是一个键、-C(O)-、-N(L2R5)C(O)-' -OC(O)-、_S(0)n_、-(OL2R5)OP(O)-' -N(L2Rs)S02-、或-(N(L2R5))NP(O)-时，那么R1是取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基、或取代的杂芳基；
L1 是一个键、-C(O)-、-N(L2R5)C(O)-' -OC(O)-、_S(0)n_、-(OL2R5)OP(O)-' -N(L2Rs)SO2-, - (N (L2R5)) NP (O) _、取代的或未取代的亚烷基、取代的或未取代的亚芳基、取代的或未取代的杂亚芳基、其中
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中 R1是取代的饱和(C3-C6)环烷基、包括一个或两个独立地选自N、O、S、SO或SO2的杂原子的取代的饱和4至8元饱和杂环烷基，取代的单环的或稠合双环的(C6-Cltl)芳基，或取代的单环的或稠合双环的5-10元杂芳基； Z是一个键或未取代的饱和(C1-C6)亚烷基；
L 1 是—C (O) — > —N (L2R5) C (O) —> —OC (O) —> —S (O) n—> —N (L2R5) SO2->
4.如权利要求1至4之一所述的化合物，其中该化合物不包括: (i)一种具有化学式
5.如权利要求2所述的化合物，其中R4IPR4b独立地是氢、未取代的饱和(C1-C6)烷基、或被一至三个独立地选自-0R’或-NR’ R”的取代基取代的饱和(C1-C6)烷基，其中R’和R”独立地是氢或未取代的饱和(C1-C6)烷基。
6.如权利要求2所述的化合物，其中 R2和R3独立地是未取代的饱和(C1-C6)烷基；并且 R4是: 氢； 未取代的饱和(C1-C6)烷基； 被一至三个独立地选自-0R’或-NR’ R”的取代基取代的饱和(C1-C6)烷基，其中R’和R”独立地是氢或未取代的饱和(C1-C6)烷基)； -NR4AR4B、-OR4a，其中R4a和R4b独立地是氢、未取代的饱和(C1-C6)烷基、或被一至三个独立地选自-0R’或-NR’ R”的取代基取代的饱和(C1-C6)烷基，其中R’和R”独立地是氢或未取代的饱和(C1-C6)烷基)； 包括一至两个选自N、O、S、SO或SO2的杂原子的未取代的饱和4-7-元杂环烷基； 包括一至两个选自N、O、S、SO或SO2的杂原子并且被一个或两个选自未取代的饱和(C1-C6)烷基、羟基、未取代的饱和-O(C1-C6)烷基、或氟的取代基取代的饱和4-7-元杂环烷基; 被一个包括一至两个选自N、O、S、SO或SO2的杂原子的未取代的饱和4-7-元杂环烷基取代的饱和(C1-C6)烷基，或被一个包括一至两个选自N、O、S、SO或SO2的杂原子并且被一个或两个未取代的饱和(C1-C6)烷基、羟基、未取代的饱和-O(C1-C6)烷基或氟取代的饱和4-7-元杂环烷基取代的饱和(C1-C6)烷基。
7.如权利要求2所述的化合物，其中R2和R3独立地是未取代的饱和(C1-C6)烷基并且R4是氢或未取代的饱和(C1-C6)烷基。
8.如权利要求2所述的化合物，其中R2和R3独立地是未取代的饱和(C1-C6)烷基并且R4是被一至三个独立地选自-OR’或-NR’ R”的取代基取代的饱和(C1-C6)烷基，其中R’和R”独立地是氢或未取代的饱和(C1-C6)烷基。
9.如权利要求2所述的化合物，其中R2和R3独立地是未取代的饱和(C1-C6)烷基并且R4是-NR4aR4b或-OR4a，其中R4a和R4b独立地是氢、未取代的饱和(C1-C6)烷基、或被一至三个独立地选自-0R’或-NR’ R”的取代基取代的饱和(C1-C6)烷基，其中R’和R”独立地是氢或未取代的饱和(C1-C6)烷基。
10.如权利要求2所述的化合物，其中R2和R3独立地是未取代的饱和(C1-C6)烷基并且R4是包括一至两个选自N、O、S、SO或SO2的杂原子的未取代的饱和4-7-元杂环烷基，或包括一至两个选自N、O、S、SO或SO2的杂原子并且被一个或两个独立地选自未取代的饱和(C1-C6)烷基、羟基、未取代的饱和-O(C1-C6)烷基、或氟的取代基取代的饱和的4-7-元杂环烷基。
11.如权利要求2所述的化合物，其中R2和R3被连接在一起以形成一个未取代的饱和(C3-C6)环烷基，或被一个或两个独立地选自未取代的饱和(C1-C6)烷基、羟基、未取代的饱和-O(C1-C6)烷基、或卤素的取代基取代的饱和(C3-C6)环烷基。
12.如权利要 求2所述的化合物，其中R2和R3被连接在一起以形成一个未取代的饱和(C3-C6)环烷基。
13.如权利要求2所述的化合物，其中R2和R3被连接在一起以形成一个包括一至两个选自N、0、S、S0以及SO2的杂原子的未取代的饱和4至6元杂环烷基，或包括一至两个选自N、O、S、SO以及SO2的杂原子并且被一至三个独立地选自未取代的饱和(C1-C6)烷基、羟基、未取代的饱和O(C1-C6)烷基、以及卤素的取代基所取代的饱和4至6元杂环烷基。
14.如权利要求12或13所述的化合物，其中R4是氢或未取代的饱和(C1-C6)烷基。
15.如权利要求2所述的化合物，其中R2和R3是甲基或乙基，并且R4是氢、甲基、乙基、氨基、甲氨基、二甲氨基、二乙氨基、甲基乙氨基、异丙氨基、丁基氨基、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲氧基甲基、2_甲氧基乙基、乙氧基甲基、2_乙氧基乙基、或选自吡略烷基、喊唳基、喊嚷基、吗琳基、硫代吗琳基、四氧批喃基、四氧咲喃基、环氧丙烷基、以及氣杂环丁烧基的环，其中所述环任选地被一个或两个独立地选自甲基、乙基、丙基、羟基、甲氧基、乙氧基、氯、以及氟的取代基所取代。
16.如权利要求2所述的化合物，其中R2和R3被连接在一起以形成一个选自环丙基、环丁基、环己基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、氮杂环丁烷基、以及环氧丙烷基的环，其中所述环任选地被一个或两个独立地选自甲基、乙基、丙基、羟基、甲氧基、乙氧基、氯、以及氟的取代基所取代；并且R4是氢或甲基或乙基。
17.如权利要求2-16中任一项所述的化合物，其中L1是-C(O)-并且R1是包括一个或两个独立地选自N、O、S、SO以及SO2的杂原子的取代的饱和4至8元饱和杂环烷基。
18.如权利要求2-17所述的化合物，其中L1是-CO-并且R1是吡咯烷基、哌啶基、或氮杂环丁烷基，每个上述环经由氮环原子被附接至L1并且被一个或两个独立地选自氢、卤素、或-OR'(其中R’是氢或未取代的饱和(C1-C6)烷基)的取代基所取代，并且被第三个选自-OR'、-NR' R"、或R'的取代基所取代，其中R"是氢或未取代的饱和(C1-C6)烷基并且R’是_(未取代的饱和(C1-C6)亚烷基)_单环的或稠合双环的(C6-Cltl)芳香族芳基、_(未取代的饱和(C1-C6)亚烷基)_单环的或稠合双环的5至10元芳香族杂芳基、单环的或稠合双环的(C6-Cltl)芳香族芳基、或单环的或稠合双环的5至10元芳香族杂芳基，其中_(未取代的饱和(C1-C6)亚烷基)_单环的或稠合双环的(C6-Cltl)芳香族芳基、_(未取代的饱和(C1-C6)亚烷基)_单环的或稠合双环的5至10元芳香族杂芳基、单环的或稠合双环的(C6-Cltl)芳香族芳基、或单环的或稠合双环的5至10元芳香族杂芳基中的芳基环和杂芳基环: (i)被一至三个独立地选自氢、卤素、-OR'、-NR'R"、-SR'、-OC(O)R' , -C(O)R'、-CO2R'、-CONR' R"、-OC(O)NR' R" "、-NR" C(O)R'、-NR' -C(O)NR' R"、-NR"C(O)2R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR' R"、-NR' SO2R'、R’、_CN、-NO2、未取代的饱和氟代(C1-C4)烷氧基、以及未取代的饱和氟代(C1-C4)烷基的取代基所取代，其中R”是氢或未取代的饱和(C1-C6)烷基并且V是氢、未取代的饱和(C1-C6)烷基)、被一个或两个卤素、-OR'或-NR' R"取代的饱和(C1-C6)烷基(其中R’和R”独立地是氢或未取代的饱和(C1-C6)烷基；或R'和R"被附接至同一个氮原子，它们可以与该氮原子合并以形成4元-7元环)、未取代的饱和(C3-C6)环烷基、4至8元饱和杂环烷基(包含一个或两个独立地选自N、0、S、S0或SO2的杂原子)、单环的或稠合双环的(C6-Cltl)芳香族芳基或单环的或稠合双环的5元至10元芳香族杂芳基，其中无论是被直接附接还是间接附接，(i)中的杂环烷基、芳基或杂芳基: (ii)被一至三个独立地选自氢、卤素、-OR'、-NR'R〃、-SR'、-OC(O)R' , -C(O)R'、-CO2R'、-CONR' R"、-OC(O)NR' R"、-NR" C(O)R'、-NR' -C(O)NR' R"、-NR" C(O)2R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR' R"、-NR' SO2R'、R，、_CN、_N02、未取代的饱和氟代(C1-C4)烷氧基、以及未取代的饱和氟代(C1-C4)烷基的取代基所取代，其中R”是氢或未取代的饱和(C1-C6)烷基并且V是氢、未取代的饱和(C1-C6)烷基、被一个或两个卤素、-OR'、或-NR' R"取代的饱和(C1-C6)烷基(其中R’和R”独立地是氢、未取代的饱和(C1-C6)烷基，或R'和R"被附接至同一个氮原子，它们可以与该氮原子合并以形成4-7元环)、未取代的饱和(C3-C6)环烷基、4至8元饱和杂环烷基(包含一个或两个独立地选自N、O、S、SO或SO2的杂原子)、单环的或稠合双环的(C6-Cltl)芳香族芳基或单环的或稠合双环的5至10元芳香族杂芳基，其中无论是被直接附接还是间接附接，杂环烷基、芳基或杂芳基被一至三个独立地选自氢、卤素、未取代的饱和(C1-C6)烷基、-OR'、-NR' R"、-C(O)R' > -CO2R1、-S(O)2R'、-CN、未取代的饱和氟代(C1-C4)烷氧基、以及未取代的饱和氟代(C1-C4)烷基的取代基所取代，其中R’是氢或未取代的饱和(C1-C6)烷基。
19.如权利要求18所述的化合物，其中附接至R1的-OR'、-NR'R"、或R'被附接至哌啶基的3位和吡咯烷基的2位，并且R’是_(未取代的饱和(C1-C6)亚烷基)_5至10元芳香族杂芳基或5至10元芳香族杂芳基，其中单环的或稠合双环的杂芳基环是吲唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、苯并咪唑基、嘧啶基、吡啶基、吲哚基、7-氮杂吲哚基、或嘌呤基。
20.如权利要求2-19中任一项所述的化合物，其中L1是-NHCO-或-NHSO2-并且R1是被以下取代的单环的或 稠合双环的(C6-Cltl)芳香族芳基或单环的或稠合双环的5至10元芳香族杂芳基:⑴一至三个独立地选自氢、卤素、-OR'、-NR' R'-SR'、-OC(O)R' , -C(O)R'、-CO2R'、-CONR' R"、-OC(O)NR' R"、-NR" C(O)R'、-NR' -C(O)NR' R"、-NR" C(O)2R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR' R"、-NR' SO2R'、R’、_CN、_N02、饱和氟代(C「C4)烷氧基、以及饱和氟代(C1-C4)烷基的取代基，其中R”是氢或未取代的饱和(C1-C6)烷基并且R'是氢、未取代的饱和(C1-C6)烷基、被一个或两个卤素、-OR'、-NR' R"取代的饱和(C1-C6)烷基(其中R’和R”独立地是氢、未取代的饱和(C1-C6)烷基，或R'和R"被附接至同一个氮原子，它们可以与该氮原子合并以形成4-7元饱和环)、未取代的饱和(C3-C6)环烷基、4至8元饱和杂环烷基(包含一个或两个独立地选自N、0、S、S0或SO2的杂原子)、单环的或稠合双环的(C6-Cltl)芳香族芳基、或单环的或稠合双环的5至10元芳香族杂芳基，条件是这三个取代基中至少之一不是氢并且其中无论是被直接附接还是间接附接至R1，(i)中的杂环烷基、芳基或杂芳基: (ii)被一至三个独立地选自氢、卤素、-OR'、-NR' R〃、-SR'、-OC(O)R' , -C(O)R'、-CO2R'、-CONR' R"、-OC(O)NR' R"、-NR" C(O)R'、-NR' -C(O)NR' R"、-NR" C(O)2R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR' R"、-NR' SO2R'、R，、_CN、_N02、未取代的饱和氟代(C1-C4)烷氧基、以及未取代的饱和氟代(C1-C4)烷基的取代基所取代，其中R”是氢或未取代的饱和(C1-C6)烷基)并且R'是氢、未取代的饱和(C1-C6)烷基、被一个或两个卤素、-OR'、或-NR' R'取代的饱和(C「C6)烷基(其中R’和R”独立地是氢、未取代的饱和(C1-C6)烷基，或R'和R"被附接至同一个氮原子，它们可以与该氮原子合并以形成4-7元环)、未取代的饱和(C3-C6)环烷基、4至8元饱和杂环烷基(包含一个或两个独立地选自N、O、S、SO或SO2的杂原子)、单环的或稠合双环的(C6-Cltl)芳香族芳基或单环的或稠合双环的5至10元芳香族杂芳 基，其中无论是被直接附接还是间接附接，杂环烷基、芳基或杂芳基被一至三个独立地选自氢、卤素、未取代的饱和(C1-C6)烷基、-OR'、-NR' R"、-C(O)R' > -CO2R1、-S(O)2R'、-CN、未取代的饱和氟代(C1-C4)烷氧基、以及未取代的饱和氟代(C1-C4)烷基的取代基所取代，其中R’是氢或未取代的饱和(C1-C6)烷基。
21.如权利要求18所述的化合物，其中R1是苯基或选自吲唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、嘧啶基、吡啶基、吲哚基、喹唑啉基、嘌呤基、或7-氮杂吲哚基的单环的或稠合双环的杂芳基。
22.如权利要求1所述的化合物，其中R2和R3被连接在一起以形成一个取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基。
23.如权利要求1所述的化合物，其中R2和R3被连接在一起以形成一个取代的或未取代的环烷基。
24.如权利要求1所述的化合物，其中R2和R3被连接在一起以形成一个取代的或未取代的环丙基。
25.如权利要求1、3、23或24之一所述的化合物，其中R4是_NR4AR4B。
26.如权利要求1、3、23或24之一所述的化合物，其中R4是取代的或未取代的烷基。
27.如权利要求1、3、23或24之一所述的化合物，其中R4是氢。
28.如权利要求27所述的化合物，其中L1是-N(L2R5)C(0)-。
29.如权利要求28所述的化合物，其中R5和R1被连接在一起以形成一个取代的或未取代的吡咯烷基或取代的或未取代的哌啶基。
30.如权利要求1所述的化合物，其中R1是取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基。
31.如权利要求1所述的化合物，其中R1是一个取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基。
32.如权利要求1所述的化合物，其中R1是
33.如权利要求32所述的化合物，其中
Ri是
34.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物具有化学式(IX)的结构:
35.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物具有化学式(X)的结构:
36.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物具有化学式(XI)的结构:
37.如权利要求35或36之一所述的化合物，其中
38.如权利要求35-37中任一项所述的化合物，其中具有化学式(X)的化合物中的L4是-NHCONH-、-NHCO-、或-CONH-，优选是-NHCONH-。
39.如权利要求35-37中任一项所述的化合物，其中具有化学式(IX)的化合物中的Lki以及具有化学式(XI)的化合物中的L11是-O-。
40.如权利要求35-39中任一项所述的化合物，其中具有化学式(IX)、(XI)、以及(X)的化合物中的R7、R12、或R13分别是不存在的、甲基、氟或三氟甲基。
41.如权利要求35-40中任一项所述的化合物，其中具有化学式(IX)和(X)的化合物中的R12以及具有化学式(XI)的化合物中的R14独立地是不存在的、未取代的饱和(C1-C6)烷基、未取代的饱和(C1-C6)烷氧基、氰基、卤素、未取代的饱和(C1-C6)卤代烷基或未取代的饱和(C「C6)卤代烷氧基；优选地,R12和R14独立地是不存在的、甲基、氟、甲氧基、氯、三氟甲基、或三氟甲氧基。
42.如权利要求35-41中任一项所述的化合物，其中具有化学式(IX)的化合物中的R14、具有化学式(X)的化合物中的R7、以及具有化学式(XI)的化合物中的R23独立地是不存在的、未取代的饱和(C1-C6)烷基、未取代的饱和(C1-C6)烷氧基、卤素、未取代的饱和(C1-C6)卤代烷基、未取代的饱和(C1-C6)卤代烷氧基、或氰基，优选是不存在的、甲基、甲氧基、氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基、或氰基。
43.如权利要求35-42中任一项所述的化合物，其中具有化学式(IX)和(X)的化合物中的Z以及具有化学式(XI)的化合物中的L4是键、-O-、-NH-或亚甲基。
44.如权利要求43所述的化合物，其中该化合物是一种具有化学式(XI)的化合物并且其中L1是-C(O)-或-SO2-,并且环A是任选地被氢、甲基、或氟取代的氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、或哌嗪基。
45.如权利要求35-44中任一项所述的化合物，其中R2和R3独立地是未取代的饱和C1-C6烷基或一起形成饱和的未取代环烷基，并且R4是氢、甲基、羟甲基、羟乙基、甲氨基、二甲氨基、2-甲氨基乙基、或2，2- 二甲氨基乙基。
46.如权利要求35-45中任一项所述的化合物，其中Ar是未取代的苯基。
47.如权利要求35-46中任一项所述的化合物，其中Ar是在间位和/或对位，优选是间位分别被一个或两个R14、R7以及R23取代的苯基，R14, R7以及R23独立地选自氟、甲基、三氟甲氧基、三氟甲基、或甲氧基。
48.如权利要求1-47中任一项所述的化合物，其中该化合物是一种蛋白激酶的共价的可逆抑制剂。
49.如权利要求1-47中任一项所述的化合物，其中该化合物是一种蛋白激酶的慢解离速率抑制剂。
50.一种药物组合物，包括如权利要求1-49中任一项所述的一种化合物或其一种药学上可接受的盐，以及一种药学上可接受的赋形剂。
51.如权利要求1-49中任一项所述的化合物，其用作一种药物。
52.如权利要求51所述的化合物，其用于治疗一种由蛋白激酶介导的疾病。
53.如权利要求52所述的化合物，其中该激酶是一种TEC激酶，优选是BTK。
54.如权利要求52或53所述的化合物，其用于治疗炎性疾病、自身免疫性疾病、或癌症。
55.如权利要求51-54中任一项所述的化合物，其中该化合物与一种或多种抗炎剂或抗癌剂组合使用。
56.一个方法，该方法包括将结合至一种激酶的ATP结合域的化合物转化为被具有化学式-Z-L1C(CN)=CHC(Ra) (R3) (R4)的基团取代的化合物，其中: Z是一个键或未取代的饱和(C1-C6)烷基； L 1 是—C (O) — > —N (L2R5) C (O) —> —OC (O) —> —S (O) n—> —N (L2R5) SO2->
57.如权利要求56所述的方法，其中与-Z-L1-C(CN)=CHir中的双键形成可逆的共价键的半胱氨酸残基选自组 CYS1、CYS2、CYS3、CYS5、CYS6、CYS7、CYS8、CYS9、CYSlO、CYSl1、CYS12、CYS13、CYS14、CYS15、CYS16、CYS17、CYS18、CYS19、CYS20、CYS21、CYS22、以及 CYS23。
58.如权利要求56或57之一所述的方法,其中 (i)首先将结合至该激酶的ATP结合域的化合物转化为被-Z-L1-CH2CN取代的化合物，其中Z和LI是如上所定义的；并且 (?)使从步骤⑴获得的该化合物与具有化学式R4R3R2CHO的基团反应，以给出被-Z-L1-C (CN) =CHCR2R3R4 取代的化合物； (iv)任选地将来自步骤(i)或(iii)的该化合物转化为一种酸加成盐； (v)任选地将来自步骤(i)、(ii)、或(iii)的该化合物转化为一种游离碱。
59.制造具有化学式(I)的化合物的一个方法:
【文档编号】C07D403/04GK103717602SQ201280024118
【公开日】2014年4月9日 申请日期:2012年5月16日 优先权日:2011年5月17日
【发明者】J·W·小陶顿, K·A·布拉梅尔德, D·M·戈尔德施泰因, J·麦克法兰, S·克里希南, J·乔伊 申请人:加利福尼亚大学董事会, 普林齐皮亚生物制药有限公司