用于治疗代谢疾病的邻-氟取代的化合物的制作方法
【专利摘要】本发明提供一种新的能够调节G蛋白偶联受体GPR40的氟-取代的化合物、包含该化合物的组合物、以及它们用于控制体内胰岛素水平和用于治疗例如II型糖尿病、高血压、酮酸中毒、肥胖、葡萄糖耐受不良和高胆固醇血症等病症和与异常高或低的血浆脂蛋白、甘油三酯或葡萄糖水平相关的有关障碍的方法。
【专利说明】用于治疗代谢疾病的邻-氟取代的化合物
【技术领域】
[0001] 本发明涉及新的能够调节G蛋白偶联受体GPR40的2-卤素取代的化合物、包含所 述化合物的组合物和它们用于控制体内胰岛素水平和用于治疗诸如II型糖尿病、高血压、 酮酸中毒、肥胖、葡萄糖耐受不良和高胆固醇血症等病症、和与异常高或低血浆脂蛋白、甘 油三酯或葡萄糖水平相关的有关疾病的方法。
【背景技术】
[0002] 胰岛素的产生对于碳水化合物和脂质代谢的调节是重要的。胰岛素失调导致例 如II型糖尿病的病症，所述病症是严重的代谢疾病，其目前在世界范围内危害约2亿4千 6百万人，预期至2025年影响3亿8千万人。胰岛素响应于血浆葡萄糖的升高而从胰腺 0 -细胞分泌，所述血浆葡萄糖由于脂肪酸的存在而增加。最近对G蛋白质偶联受体GPR40 在胰岛素分泌的调节中的功能的认知提供了对在脊椎动物中碳水化合物和脂质代谢的调 节的认知，还提供了用于例如肥胖、糖尿病、心血管疾病和血脂异常的障碍的治疗剂的发展 的靶标。
[0003] GPR40是G蛋白质偶联受体（GPCR)或7-跨膜受体（7TM受体）基因总科的成元。 这些受体是表征为具有7个跨膜结构域的膜蛋白，且通过激活细胞内对生理学功能的多样 性关键的信号传导途径，从而对多种分子应答。
[0004] 目前没有治愈糖尿病的方法，但是该疾病经常可以被满意地控制，且使用多种治 疗方法以缓解该疾病。例如，已采用饮食手段以平衡蛋白、脂肪和碳水化合物在患者中的相 对量。糖尿病教育和认知计划也已在若干国家实施。此外，中度或严重程度的糖尿病病症通 过胰岛素的给药治疗。并且，已采用例如噻唑烷二酮的处方药物在发生糖尿病的成年人中 修复受损的胰岛素生产。使用其它药物以调节胰岛素的有效性。在任何例子中，对发生糖 尿病的青少年或成年人的治疗仅仅实现部分成功。这是由于大多数药剂靶向于改善e-细 胞功能或降低胰岛素抗性，其效果随着疾病进行性的加重而变弱。因此患者（经常每日） 需要使用控制疾病的药剂的组合。
[0005] 在20世纪50年代末期，可获得例如二甲双胍的双胍类，将其用于II型糖 尿病的治疗，从此其成为有效的降血糖药剂（Vigneri和Goldfine (1987) Diabetes CarelO, 118-122)。很少了解这些试剂的精确的分子原理。作为胰岛素敏化物，二甲双胍主 要作用于肝脏，在此它抑制葡萄糖释放（Goldfine (2001) Hospital Practice36, 26-36)。二 甲双胍也显示抑制呼吸链的络合物I的酶促活性，由此修复线粒体的功能和细胞呼吸，因 此减少激活AMP-激活的蛋白激酶（AMPK)的ATP/ADP的比率，导致短期分解代谢反应和长 期膜岛素敏化（Brunmair 等人，（2004)Diabetes53, 1052-1059 ;Tiikkainen 等人，（2004) Diabetes 53, 2169-2176)。已证实该药物在单一治疗和与磺酰脲或胰岛素的组合治疗中有 效（Davidson 和 Peters (1997) American Journal of Medicin 102,99-110)。在年轻人中 糖尿病是发病率增加的全球现象。在年轻人中糖尿病涉及某些对e-细胞发展、分化和功 能重要的关键转录因素。这些转录因素中的某些是目前的治疗剂的直接靶标。目前糖尿病 药物的花费是非常高的，更多可提供的可代替的治疗的发展将是优势。II型糖尿病的全球 负担是巨大的，需要采取行动以提供可负担的糖尿病治疗以改善那些受影响的个体的生活 质量。
[0006] 由于其生成脂肪的效果，在II型糖尿病患者中胰岛素具有不期望的促进肥胖的 效果。（Moller，D.E. (2001)Nature414:821-827)。不幸的是，包括二甲双胍的其它抗糖尿 病药物，其目前在II型糖尿病患者中用于刺激葡萄糖转运，也具有生成脂肪的活性。因此 尽管目前药物治疗可以降低血糖，其经常促进肥胖。因此，需要用于治疗高血糖的新的组合 物和方法。特别期望刺激葡萄糖吸收而不产生并发的生成脂肪的副作用和没有导致胰岛素 过量分泌和由此引起低血糖的风险的组合物。
[0007] 最近发现7-跨膜受体GPR40或游离脂肪酸受体I (FFA1M7ARl)在胰腺e -细胞上 高度表达，并被生理学浓度的游离脂肪酸激活。GPR40的激活增强葡萄糖刺激的胰岛素分泌 (GSIS)，但是不影响在低葡萄糖浓度的胰岛素分泌。已经证实了体内由GPR40引起的GSIS 的增强。此外，GPR40的两种单核苷酸多态性显著与肥胖和受损的胰岛素分泌相关，进一步 证实受体和疾病之间的联系。
[0008] W008030618A1(BENZO-FUSED COMPOUNDS FOR USE IN TREATING METABOLIC DISORDERS)公开了用于治疗例如II型糖尿病的代谢障碍的组合物。该文件特定地涉及能 够调节GPR40的化合物。
[0009] W005086661A2(COMPOUNDS,PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND METHODS FOR USE IN TREATING METABOLIC DISORDERS)描述了能够调节G蛋白偶联受体GPR40的含有炔基的 化合物、包含该化合物的组合物和它们在体内用于控制胰岛素水平和用于治疗例如II型 糖尿病的病症的方法。
[0010] W008001931A2 (FUSED CYCLIC COMPOUNDS)描述了新稠环化合物，所述化合物具有 GPR40受体功能调节作用且其作为胰岛素分泌促进剂或用于预防或治疗糖尿病等的试剂。
[0011] US20080021069A1 (Receptor Function Regulating Agent)也涉及包括稠合咪挫 化合物的GPR40受体功能调节剂。根据申请文件，GPR40受体功能调节剂用作用于肥胖、高 胰岛素血症、II型糖尿病等的预防或治疗的药剂。
[0012] TO08054675A2 (ANTIDIABETIC BICYCLIC COMPOUNDS)主要涉及新类型的 GPR40 激 动剂。该化合物适用于治疗通过GPR40激动剂调节的疾病，所述疾病包括II型糖尿病和可 能与II型糖尿病或如驱糖尿病的膜岛素抗性有关的尚血糖症。
[0013] ff005051890Al(AMIN0PHENYLCYCL0PR0PYL CARBOXYLIC ACIDS AND DERIVATIVES AS AGONISTS TO GPR40)公开了用作GPR40激动剂的新治疗化合物。
[0014] W005087710A1公开了具有GPR40受体激动活性的化合物。它们可以是这样的药 物：所述药物是安全的，且可用作在其中涉及GPR40受体的病理学状态或疾病(例如糖尿 病）的预防剂/治疗剂。
[0015] W005063729A1公开了具有GPR40受体功能调节作用的化合物，其可以用作胰岛素 促分泌剂、用于预防或治疗糖尿病的药剂等。
[0016] Winzell 和 Ahren(G-protein-coupled receptors and islet function-implications for treatment of type 2 diabetes-Pharmacology&Therapeut ics 116(2007)437-448)证实已做了很多努力以制备小分子GPR40受体激动剂和拮抗剂以 考察它们作为用于II型糖尿病的药物的潜力。已提及在克隆e细胞中，通过添加 GPR40激 动剂，使胰岛素分泌成为可能，其暗示GPR40的急性激活可以用于刺激胰岛素分泌。但是， 由于转基因 GPR40过表达的小鼠模型显示受损的0 -细胞功能和II型糖尿病，受体的慢性 激活可能导致有害的效果。因此，作者暗示GPR40拮抗剂可能是更有效的观点，因为II型 糖尿病患者通常具有升高的循环游离脂肪酸。
[0017] Briscoe 等人(Pharmacological regulation of insulin secretion in MIN6cells through the fatty acid receptor GPR40: identification of agonist and antagonist small molecules-British Journal of Pharmacology (2006) 148,619-628)公 开了新的GPR40的小分子激动剂连同GPR40的选择性拮抗剂的药理学。作者证实，使用这 些化合物，通过脂肪酸的胰岛素分泌的增强表现为至少部分通过GPR40的介导，且GPR40激 动剂可以作为体外葡萄糖-敏感的分泌促进剂。
[0018] Garrido 等人（Synthesis and activity of small molecule GPR40 agonistsBioorganic&Medicinal Chemistry Letters(2006)16,18401845)和 McKeown 等人（Solid phase synthesis and SAR of small molecule agonists for the GPR40 receptor-Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters (2007) 17,1584-1589)关注于小分 子GPR40受体激动剂和拮抗剂以考察它们作为用于II型糖尿病药物的潜力。在该工作中 收集的数据暗示小分子GPR40配体可以帮助调节胰岛素分泌且就这一点而言GPR40作为II 型糖尿病的潜在靶标。
[0019] Tan 等人(Selective small-molecule agonists of G protein-coupled receptor 40 promote glucose-dependent insulin secretion and reduce blood glucose in mice-Diabetes (2008) 57, 2211-2219)研宄了在急性和慢性研宄中在野生型和 敲除GPR40的小鼠中的3种新的选择性GPR40激动剂，推断GPR40不介导游离脂肪酸对胰 岛功能的慢性毒性效果，但是在急性和慢性给药之后均加强GSIS，且可能因此也对人类的 II型糖尿病控制潜在有益。
[0020] TO2009/034388 (COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF METABOLIC DISORDERS)公开 了具有作为GPR119的激动剂和DPP-IV的抑制剂的双重活性的治疗性化合物，且其可用于 治疗包括II型糖尿病在内的代谢障碍。在该国际申请的第63页的制备例124中，公开了 一种中间体，即：
[0021]
【权利要求】
1. 式（I)的化合物或其盐 其中
Ar是任选取代的单环的或稠合的芳族或杂芳族环系；η是0-1的整数； X是-C(R4R5)-、-N(R4) 或-S(O) m-; m是0_2的整数； R1、R4和R6独立地选自：氢、（C1-Cltl)烷基、（C2-Cltl)烯基、（C2-Cltl)炔基、（C1-Cltl)亚烷 基、（C1-Cltl)烷氧基、羟基、（C2-Cltl)二烷基氨基、（C1-Cltl)烷硫基、（C2-Cltl)杂烷基、（C2-Cltl) 亚杂烷基、（C3-Cltl)环烷基、（C3-Cltl)杂环烷基、（C3-Cltl)亚环烷基、（C3-Cltl)亚杂环烷基、卤 代、腈、（C1-Cltl)烷基次磺酰基、（C1-Cltl)烷基亚磺酰基、（C1-Cltl)烷基磺酰基、（C1-Cltl)卤代 烷基、（C1-Cltl)全卤代烷基、（C2-Cltl)-烯基氧基、（C3-Cltl)-炔基氧基、芳氧基、芳基烷氧基、杂 芳氧基、杂芳基烷氧基、（C1-C6)烷氧基-(C1-C4)烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基 和任选取代的芳基烷基； R2选自：氢、（C1-Cltl)烷基、（C2-Cltl)烯基、（C2-Cltl)炔基、（C1-Cltl)亚烷基、（C2-Cltl)杂烷 基、（C2-Cltl)杂烯基、（C2-Cltl)亚杂烷基、（C3-Cltl)环烷基、（C3-Cltl)环烯基、（C3-Cltl)亚环烷 基、（C3-Cltl)杂环烷基、（C3-Cltl)杂环烯基、（C3-Cltl)亚杂环烷基、（C1-Cltl)卤代烷基、（C1-Cltl) 卤代烯基、（C1-Cltl)卤代亚烷基、（C1-Cltl)全卤代烷基、（C1-Cltl)全卤代烯基、（C1-Cltl)全卤代 亚烷基和任选取代的芳基烷基； Ar和R2可以进一步被R6取代； R3选自氢和卤素； R5选自氢和任选取代的（C1-C3)烷基； -----定义R1和R4,当它们不选自卤素时，R1和R4可任选地通过共价键、-0-或-S(O) n_连接到苯环上相对于X、相对于R3、相对于X或相对于R1和R4中的任一个的邻位， 条件是，从保护范围中排除下述化合物： (S) -2-叔丁氧基羰基氨基-3- (4- {(R) -4- [ 1- (5-氯嘧啶-2-基）-哌啶-4-基] 戊_1_炔基} _2_氟苯基）丙酸。
2. 权利要求1所述的化合物，其中X是-C(R4R5) _。
3. 权利要求1-2所述的化合物，其中R\R4和R5独立地选自氢和（C^C3)烷基。
4. 权利要求1-3任一项所述的化合物，其中R1是氢。
5. 权利要求2-4任一项所述的化合物，其中R4和R5是氢。
6. 前述权利要求任一项所述的化合物，其中R3是氢。
7. 前述权利要求任一项所述的化合物，其中η是1，且Ar选自：任选取代的苯基、2-吡 啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、4-噻唑 基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-峨唑基、4-潘唑基、5-嚙唑基、2-吡咯基、3-吡咯基、1-吡唑 基、2-吡唑基、3-吡唑基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、4-三唑基、5-四唑基、2-萘基、 3-萘基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、8-喹啉基、2-苯 并噻唑基、4-苯并噻唑基、5-苯并噻唑基、6-苯并噻唑基、7-苯并噻唑基、1-吲哚基、2-吲 哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基和7-吲哚基。
8. 前述权利要求任一项所述的化合物，其中η是1，且Ar是苯基。
9. 权利要求1-7任一项所述的化合物，其中η是1，且Ar是4-吡啶基。
10. 权利要求8-9任一项所述的化合物，其中R2取代在相对于炔烃的邻位或间位。
11. 权利要求10所述的化合物，其中R2选自氢和（C1-C6)烷基。
12. 权利要求2-11所述的化合物，其中R1是甲基，R4和R5是氢，且R1经共价键连接至 X。
13. 权利要求1-6所述的化合物，其中η是0,且R2选自（C1-Cltl)烷基、（C2-Cltl)烯基、 (C2-Cltl)杂烷基、（C2-Cltl)杂烯基、（C3-Cltl)环烷基、（C3-Cltl)环烯基、（C5-Cltl)二环烷基、 (C5-Cltl)杂二环烷基、（C3-Cltl)杂环烯基。
14. 权利要求13所述的化合物，其中R2选自（C1-C6)烷基、（C2-C6)烯基、（C2-C6)杂烷 基、（C2-C6)杂烯基、（C3-C6)环烷基、（C3-C6)环烯基。
15. 权利要求13-14所述的化合物，其中R2是被1-3个（C「C3)烷基取代的乙烯基。
16. 权利要求1-6任一项所述的化合物，其中η是0,且R2是被1-3个R6基团取代的 (C4-C6)环條-1-基。
17. 权利要求1-16任一项所述的化合物的制备方法，其包括可替代途径的3个或更多 个步骤的任意组合：
其中R7选自氢和（C1-Cltl)烷基，且Y选自卤素和三氟甲基磺酸酯。
【文档编号】C07C255/41GK104470886SQ201280025204
【公开日】2015年3月25日 申请日期:2012年4月3日 优先权日:2011年4月8日
【发明者】T·乌尔温, E·克里斯汀森 申请人:赛丹思科大学