是蛋白trf2调节剂的新型肽和包含其的组合物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及以下通式(I)的肽化合物：R1–(AA)n–X1–X2–X3–Lys–Lys–Gln–Lys–Trp–X4–(AA)p–R2。所述肽化合物可用作TRF2蛋白调节化合物和对DNA双链断裂具有保护作用。另外本发明涉及化妆组合物，其包含在生理可接受的介质中的至少一种通式(I)的肽，并涉及其其化妆用途以预防和/或治疗老化和光老化的皮肤迹象。本发明最后涉及依靠根据本发明的所述肽的美容治疗的方法。
【专利说明】是蛋白TRF2调节剂的新型肽和包含其的组合物
【技术领域】
[0001]本发明涉及化妆领域。其涉及作为TRF2蛋白调节化合物的以下通式(I)的肽化合物:
[0002]R1 - (AA) n - X1 - X2 - X3 - Lys - Lys - Gln - Lys - Trp -X4- (AA) p - R2 (I)
[0003]因此其对DNA双链断裂有端粒保护作用和预防作用。包含在化妆组合物中的所述肽化合物意在预防和/或延缓延缓和/或治疗老化的皮肤迹象。
[0004]衰老是影响“正常”组成人体的所有细胞的生物过程。生理性地，这涉及人体的一般老化，无论它们是皮肤细胞、毛发细胞、器官细胞等。
[0005]已有科学论证:衰老具体地是由端粒缩短(复制衰老)或由严重的或长期的暴露于生理应激信号(例如氧化应激)引起的。研究用以限制细胞衰老的并因此限制人类的老化迹象的方法之一包括作用于端粒缩短和/或限制氧化应激对DNA的作用。
[0006]端粒由序列TTAGGG的重复和特定蛋白形成。端粒位于染色体的端部并确保其稳定性。与端粒相关的蛋白有与双链端粒DNA直接结合的TRFl和TRF2蛋白(TRF表示端粒结合因子)，或自身结合至单链3’端的POTl蛋白。在细胞分裂中，复制期间TTAGGG基序在转运中丢失。端粒的这种丢失由反转录酶、端粒酶部分补偿，由此保证最佳长度，所述端粒酶在先前存在的端粒端从头合成端粒重复。所产生的问题是在体细胞中这种端粒酶的活性特别低，导致在各染色体复制中的端粒缩短。目前用于限制皮肤老化以及其衰老的策略之一包括增强皮肤细胞的端粒酶活性。但是这导致所述细胞的无限增殖化，所述无限增殖化是不期望的因为无限增殖化的细胞可能与癌细胞相关。
[0007] 申请人:探索了另一途径以尝试通过调节端粒相关蛋白和更具体地TRF2蛋白的量来延缓细胞衰老。因此 申请人:开发了以下通式(I)的化合物:
[0008]R1 - (AA) J1-X1-X2-X3- Lys - Lys - Gln - Lys - Trp -X4- (AA) p - R2 (I)
[0009]所述化合物能够通过调节端粒相关蛋白(TRF)的量预防和/或延缓和/或治疗老化皮肤迹象。由于调节存在于细胞中的TRF蛋白的量，它们在预防皮肤细胞损伤时DNA双链断裂的发生也是有用的。
[0010]如专利申请US20020076719、W09836066、或W02004092395中所述，之前已有提议
TRF蛋白调节化合物或端粒稳定剂。但是上文引用的文献中，没有一篇描述或公开了本专利申请公开的肽化合物、或此类化合物化妆用途作为抗老化皮肤迹象的物质。
[0011]因此本发明首先涉及以下通式⑴的肽`化合物:
[0012]R1 - (AA)n- X1-X2-X3- Lys - Lys - Gln - Lys - Trp -X4- (AA)p - R2 (I)
[0013]第二，本发明涉及化妆组合物，其包含所述通式(I)的肽化合物作为活性成分。
[0014]另外，第三，本发明涉及包含所述通式⑴的肽化合物的组合物的化妆用途，用以预防和/或延缓和/或治疗老化皮肤迹象。具体而言，所述化妆组合物可用于:(i)调节端粒相关蛋白(TRF)的量和/或延缓皮肤细胞的衰老，(ii)预防损伤时皮肤细胞中DNA双链断裂的发生，(iii)预防和/或治疗皮肤光老化的皮肤迹象，和最后(iv)保护皮肤免受外部应激。[0015]最后，第四，本发明涉及依靠包含式(I)的所述肽化合物的组合物对于待处理的皮肤或皮肤附属物进行化妆治疗的方法，或依靠根据本发明的肽限制端粒的降解而不改变端粒酶的量和/或活性的化妆治疗方法。
[0016]根据本发明的肽化合物，特征在于其:
[0017]-调节端粒相关蛋白(TRF)和具体的TRF2蛋白的量；
[0018]-限制具有老化细胞表型的细胞内波形蛋白细胞骨架的蛋白的增加和聚集；
[0019]-限制经受甲基乙二醛的皮肤活组织的损伤外观；和
[0020]-总之，使得可以预防和/或延缓和/或治疗经治疗的细胞中的衰老迹象。
[0021]本发明首先涉及通式(I)的肽化合物:
[0022]R1 - (AA) n - X1 - X2 - X3 - Lys - Lys - Gln - Lys - Trp -X4- (AA) p - R2 (I)
[0023]其中:
[0024]X1代表天冬酰胺、甘氨酸、苏氨酸、丙氨酸、或无氨基酸，
[0025]X2代表异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、或无氨基酸，
[0026]X3代表苏氨酸、天冬酰胺，丝氨酸、或无氨基酸，
[0027]X4代表丝氨酸、半胱氨酸、苏氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、或无氨基酸，
[0028]AA代表任意氨基酸，`η和P是0_2之间的整数，
[0029]R1代表N端氨基酸的伯胺官能-NH2，其中两个氢原子中的一个可以被或不被以下基团取代:乙酰基类型的饱和或不饱和的C1至C3tl烷基链、或苯甲酰基、甲苯磺酰基、或苄氧基羰基类型的芳香族基团，
[0030]R2代表C端氨基酸的羧基官能的羟基-0Η，其中氢原子可以被或不被以下基团取代=C1至C3tl烷基链，或NH2、NHY或NYY基团，其中Y代表C1至C4烷基链，
[0031]所述通式(I)的序列由5至13个氨基酸残基组成。
[0032]术语“肽化合物”或”肽”指通过肽键或修饰的肽键互相结合的两个或更多个氨基酸的链。
[0033]“肽化合物”或“肽”指上述本发明的天然的或合成的肽，或无论其是通过蛋白水解或合成获得的，其片段中的至少一个或其任何天然的或合成的肽的序列包含上述肽的完整或部分序列。
[0034]组成本发明的肽化合物的氨基酸可以是左旋的结构即L-，和/或右旋的结构即D~o因此本发明的妝可以是L_、D-或DL-形式。
[0035]可能有必要使用本发明的肽的带保护的形式，以提高抗降解性。明显地该保护形式必须是生物相容形式并且必须与化妆领域的用途相容。优选地，为了保护N端氨基酸的伯胺官能，使用具有饱和或不饱和的C1至C3tl烷基链的乙酰基类型的R1基团的取代，所述R1基团可选自乙酰基或芳香族基团。优选地，为了保护C端氨基酸的羧基官能，使用C1至Cm烷基链的R2基团，或NH2、NHY或NYY基团取代，Y代表C1至C4烷基链。
[0036]可在N端或C端或两端保护本发明的肽。
[0037]在本发明的第一个实施方案中，在通式⑴中，η和P等于零，通式⑴的序列由5至9个氨基酸残基组成。因此，这表示在通式(I)中:
[0038]X1代表天冬酰胺、甘氨酸、苏氨酸、丙氨酸、或无氨基酸，
[0039]X2代表异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、或无氨基酸，[0040]X3代表苏氨酸、天冬酰胺，丝氨酸、或无氨基酸，
[0041]X4代表丝氨酸、半胱氨酸、苏氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、或无氨基酸，
[0042]整数η和P等于零，
[0043]R1代表N端氨基酸的伯胺官能-NH2，其中两个氢原子中的一个可以被或不被以下基团取代:乙酰基类型的饱和或不饱和的C1至C3tl烷基链、或苯甲酰基、甲苯磺酰基、或苄氧基羰基类型的芳香族基团，
[0044]R2代表C端氨基酸的羧基官能的羟基-0Η，其中氢原子可以被或不被以下基团取代=C1至C3tl烷基链，或NH2、NHY或NYY基团，其中Y代表C1至C4烷基链，
[0045]所述通式⑴的序列由5至9个氨基酸残基组成。
[0046]在第二个优选的实施方案中，所述肽化合物对应于下式之一:
[0047](SEQ ID N0.1) Asn - Thr - Lys - Lys - Gln - Lys - Trp - Thr - Asn - NH2
[0048](SEQ ID N0.2) Lys - Lys - Gln - Lys - Trp - NH2
[0049](SEQ ID N0.3) Gly - Gly - Leu - Lys - Lys - Gln - Lys - Trp - Asn - Leu - Tyr
[0050](SEQ ID N0.4) Ala - Met - Lys - Lys - Gln - Lys - Trp - NH2
[0051](SEQ ID N0.5) Ala - Leu - Ser - Lys - Lys - Gln - Lys - Trp - Gln
[0052](SEQ ID N0.6) Cys - Lys - Lys - Gln - Lys - Trp - Ser - NH2
[0053]本发明也涉及这些序列的同源形式。根据本发明，术语“同源”指与选自SEQ IDN0.1至SEQ ID N0.6的序列的所述肽序列至少50%，或优选地至少80%，甚至更优选地至少90%相同的任何肽序列。短语“至少Χ%相同的肽序列”指待比较的两个序列的氨基酸残基之间的相同性百分比，由两个序列的最优比对之后获得。所述最优比对通过局部同源性算法实现，例如NCBI网站上可用的BLAST P软件所使用的那些。
[0054]术语“同源的”也可指通过取代化学相当的氨基酸而与SEQ ID N0.1至SEQ IDN0.6的序列的肽序列不同的肽，即通过将一个残基用另一个具有相同特征的残基取代。因此典型的取代在Ala、Val、Leu和Ile之间；在Ser和Thr之间；和在Asp和Glu酸性残基之间；在Asn和Gln之间；和在Lys和Arg碱性残基之间；或在Phe和Tyr芳香族残基之间进行。
[0055]根据本发明的通式(I)的肽可使用组成氨基酸或其衍生物通过典型的化学合成(在固相或在均一的液相中)、或通过酶合成(Kullmann等人，J.Biol.Chem.1980; 225:8234)获得。
[0056]本发明的肽可以是天然的或合成来源。优选地，根据本发明，所述肽得自化学合成。
[0057]最后，活性成分可以是单一的肽、肽与肽衍生物的混合物，和/或由氨基酸衍生物组成。
[0058]根据本发明的有利的实施方案，本发明的肽化合物可溶于一种或多种生理适用的溶剂，所述生理适用的溶剂是本领域技术人员通常使用的，例如水、甘油、乙醇、丙二醇、丁二醇、二丙二醇、乙氧基化或丙氧基化的二甘醇、环状多醇、或这些溶剂的任何混合物。
[0059]根据本发明的另一有利的实施方案，本发明的肽化合物可溶于化妆或制药载体(例如脂质体)，或吸附在粉末状有机聚合物、矿物支持物(例如滑石和皂土)，更通常地可溶于或固定于任何生理适用的载体。[0060]其次，本发明涉及化妆组合物，其包含所述通式(I)的肽化合物作为活性成分。
[0061]优选地，根据本发明的组合物是适合于局部应用的形式，包括化妆用可接受的介质。“化妆用可接受的”，是指适合用于与人皮肤或皮肤附属物接触的介质，而没有毒性、不相容、不稳定、过敏反应等风险。要用于皮肤上的组合物可以是霜、水包油乳剂、或油包水或复合乳剂、溶液、悬液、微乳剂、水成的或无水的凝胶、血清或囊泡分散体(dispersion)、贴剂、喷剂、软膏、润发油、洗液、胶质、奶、洗液、棒或粉的形式，所有形式都适合应用在皮肤、唇和/或皮肤附属物上。 [0062]优选地，所述肽化合物在组合物中以约0.1至500ppm之间的浓度，且优选以约I至150ppm之间的浓度存在。
[0063]更优选地，根据本发明的组合物也包含至少一种其它活性成分。可以非限制性方式引用的有如下成分种类:植物肽水解产物、其它肽化合物、防晒剂、抗自由基剂或防皱剂。也可能引用维生素C及其衍生物、维生素B、DHEA(脱氢表雄酮)、植物固醇、水杨酸及其衍生物、类视黄醇、类黄酮、糖胺、吡咯，金属盐、或聚合物。
[0064]所述组合物也可包含治疗剂、抗老化剂、抗皱剂、润肤剂、吸水剂和消炎剂，调节分化、皮肤色素沉着或褪色等的制剂。
[0065]在更具体的实施方案中，根据本发明的组合物除了式(I)的肽化合物将包含:
[0066]-一种(或多种)细胞色素C-激活化合物，和/或；
[0067]-一种(或多种)水通道蛋白-激活化合物和/或；
[0068]-一种(或多种)Sirtuin-激活化合物和/或；
[0069]-一种(或多种)增强细胞黏着的化合物和/或；
[0070]-一种(或多种)增大胶原或层粘连蛋白类型等的基质蛋白的生产的化合物；
[0071]-一种(或多种)hsp蛋白-调节化合物；
[0072]-一种(或多种)增大细胞能量的化合物；
[0073]-一种(或多种)提高皮肤屏障功能的化合物；
[0074]-—种(或多种)提高细胞同步的化合物，例如调节Clock蛋白、Perl蛋白或Bmal蛋白的物质；
[0075]-一种(或多种)线粒体-保护化合物。
[0076]上文所述化合物可以是天然来源的(例如植物肽或非肽水解产物)或者是合成来源的(例如肽化合物)。
[0077]另外，可将如下的添加剂加入所述组合物中:例如溶剂、稀释剂、染料、防晒剂、自黝黑剂、颜料、填充剂、防腐剂、吸味剂、增稠剂、乳化剂、增湿剂、润肤剂、香料、抗氧化剂、成膜剂、螯合剂、遮蔽剂和调节剂。
[0078]在每一情况下，本领域技术人员将确保选择这些辅助剂及其比例以使得不会不利地影响本发明组合物所预期的有利性质。这些辅助剂可以占所述组合物总重量的例如
0.01%至20%之间。当本发明的组合物是乳剂时，相对于所述组合物的总重量，油相可以是5至80重量％，且优选5至50重量％。组合物中使用的乳化剂和共乳化剂将选自所涉及领域内典型使用的那些。例如，相对于所述组合物的总重量，它们可以0.3至30重量％的变化比例使用。
[0079]第三，本发明涉及在化妆可接受的介质中包含所述肽化合物的组合物的化妆用途，用以预防和/或延缓和/或治疗老化的皮肤迹象。“老化的皮肤迹象”包括但不限于老化引起的皮肤上可见的任何迹象。具体地，这指皱纹、深的和粗糙的纹，小皱纹、裂纹、皮肤和皮下组织的松弛、皮肤弹性和张力的损失、紧致性和色泽的损失、和皮肤萎缩。另外，“老化的皮肤迹象”涉及粗大的毛孔、瑕疵、变色、老年斑、角化病、胶原蛋白流失、和在真皮和表皮中的其它变化，但也涉及因老化的皮肤和皮肤附属物的所有外观变化，例如角质层的表面粗糙度，以及不系统性涉及改变的外观方面的任何皮肤内部变化，例如真皮变薄。
[0080]在本发明的第一个实施方案中，所述化妆组合物使得可在皮肤细胞中调节端粒相关蛋白的量和/或延缓衰老。短语“调节端粒相关蛋白(TRF)的量”指增加或减少细胞中存在的TRF蛋白的量，或(通过直接或间接调苄基因表达)增加/减少其蛋白合成，或通过其它生物过程，例如信使RNA转录的稳定化/去稳定化。优选地，所述TRF蛋白由TRF2和/或POTl蛋白代表。
[0081]在本发明的第二个优选实施方案中，所述化妆组合物用于预防皮肤细胞中在损伤时DNA双链断裂的发生。实际上，在皮肤遭受的损伤中，特别是由于UV辐射和氧化应激的损伤中，所述细胞的DNA可能遭受表现为双链断裂的损伤。根据本发明的肽化合物证实了它们对于这种类型的损伤的DNA保护作用。
[0082]本发明的肽的另一个用途包括预防和/或治疗皮肤光老化的皮肤迹象。“光老化”指由长时期和累积暴露于日光所引起的皮肤的过早老化。
[0083]本发明的肽也可用于保护皮肤免受外部应激。“外部应激”指由环境产生的应激。例如,可以提及的应激有:例如污染，UV辐射，引起氧化应激的应激,或刺激性产品如表面活性剂、防腐剂或香料，机械应激如磨损、剃须或脱毛。但是，优选地，外部应激主要包括UV辐射，以及具体地UVB辐射,和引起氧化应激的应激。
[0084]最后，本发明最后涉及化妆治疗方法，其特征是在早上和夜晚，在皮肤上应用包含有效量的如上文定义的肽化合物`的组合物，用以预防和/或治疗老化的皮肤迹象。本发明的另一个实施方案涉及通过本发明的组合物进行化妆治疗皮肤的方法，用以限制端粒降解，而不改变端粒酶的数量和/或活性。有效地，本发明的肽使得可以稳定化和/或限制端粒降解而不影响端粒酶的活性和/或数量，这是重要的，因为由此不存在细胞无限增值的风险。
[0085]下文的实施例描述和阐明本发明所述肽化合物的功效，但不应理解为对本发明的限制。
具体实施方案
[0086]实施例1:研究SEQ ID N0.2的肽对由复制衰老而老化的成纤维细胞的作用
[0087]将人成纤维细胞放入特定培养基内的培养物中，并通过每日施用1%或3%浓度的SEQ ID N0.2的肽保持在培养物中进行长期处理(超过17传代)。在培养物传代6和17中的细胞上进行波形蛋白免疫荧光检测试验。然后用PBS清洗细胞，用3.7%的甲醛固定10分钟。通过 0.2% 的 Triton X-100 (FisherChemical)透化 10 分钟，并用 1% 的 BSA (Euromedex)培育15分钟。然后加入抗波形蛋白抗体(Tebu Santa Cruz)，并在室温下在1/200的稀释度下培育2小时。用PBS清洗之后，以1/1000的稀释度加入与标记物Alexa Fluor?488结合的驴抗小鼠IgG抗体,并在室温下培育I小时。最后用Fluoromount G(ElectronMicroscopy Science)将该部分封片并在显微镜(Nikon Eclipse80i, enlargement40x)下检测。
[0088]结果/结论:
[0089]观察到用SEQ ID N0.2的肽处理的老化的成纤维细胞比未处理的老化的成纤维细胞表达较少的波形蛋白。波形蛋白的增多和聚集与伴随着老化迹象的细胞骨架的改变相关联。因此，可总结为用本发明的SEQ ID N0.2的肽化合物进行的处理使得可限制归因于成纤维细胞的老化的波形蛋白的增多和聚集。
[0090]实施例2 =SEQ ID N0.4的肽对用甲基乙二醛体外致衰老的活组织模型的作用研究
[0091]通过用甲基乙二醛(MGO)处理的手段，人工使人皮肤的活组织体外衰老。为此，将穿刺的(des punch de) 6-mm的人皮肤穿刺活组织培育在特定培养物培养基中的气-液界面。然后用5mM或IOmM的MGO(Sigma)处理它们，MGO沉积在活组织表面和培养物培养基中。然后处理该活组织:
[0092]-条件1:20μ L 的 PBS1X，或
[0093]-条件2:20 μ L 的 1% 的 SEQ ID N0.4 的肽，或
[0094]-条件3:20 μ L 的 3% 的 SEQ ID N0.4 的肽。
[0095]将该活组织固定并包埋于石蜡中，然后使用切片机切成4-μ m的部分。在之前切割的部分上进行苏木精/伊红(Hematoxyline/eosine) (H&E)免疫标记并且通过显微镜观测研究它们的形态和结构(在显微镜Nikon Eclipse E600下，物镜40x)。
[0096]结果/结论:`
[0097]在对照I条件下，即未加入肽，观察到MGO引起皮肤活组织显著的损伤，更确切地对其结构的损伤。因为用10μΜ量的MGO观察到更多的损伤，所以引起的损伤是剂量依赖性的。
[0098]当用SEQ ID N0.4的肽化合物处理该活检时，注意到在所述活检的结构上造成的损伤比对照条件下的要不明显得多。所述肽的保护性效果是剂量依赖性的，用3%的剂量比1%的剂量观察到的损伤更少。
[0099]因此可总结为，当细胞经受导致显著损伤和过早衰老的应激时，SEQ ID N0.4的肽对细胞结构具有保护性效果。
[0100]实施例3:在用SEQ ID N0.2的狀处理的人成纤维细朐中通过siRNA研究TRF2蛋白的表达
[0101]为了量化在人成纤维细胞群体中本发明肽化合物对TRF2的过表达的功效，使用siRNA技术将编码TRF2的基因“关闭”。
[0102]方案:
[0103]将成纤维细胞置于6孔平板的培养物中直至60%的铺满。通过在下文描述的以1%加入SEQ ID N0.2的肽更新培养物培养基。然后将100 μ L之前生产的最终包含IOnM TRF2的siRNA和转染剂的混合物一次一滴并一次一孔地轻柔加入。在37°C和5%的CO2中培育该细胞培养物平板72小时。每两天更新一次该培养物培养基。建立四个条件:
[0104]-条件1:对照,无siRNA和无活性剂
[0105]-条件2:用siRNA转染的细胞，无活性剂
[0106]-条件3:未转染但用活性剂处理的细胞[0107]-条件4:用siRNA转染并用活性剂处理的细胞
[0108]通过用抗TRF2抗体并依照常规方案进行的典型免疫转移技术(Western印迹)观察TRF2表达的量化。为了分析在已用siRNA转染的成纤维细胞中所述肽提供的补偿作用，将与其中基因未被siRNA关闭的相对未处理的成纤维细胞进行比较。
[0109]结果/结论:
[0110]条件I和3之间，可注意到相对于对照，肽的添加导致TRF2蛋白表达增加了 17%。条件I和2之间，清楚地表明siRNA对TRF2蛋白表达的作用:有效降低了 26%。但是添加活性剂至siRNA转染的细胞使得能够恢复TRF2表达，相对于对照条件siRNA的存在导致的减少不大于18%。 [0111]结论是根据本发明的活性剂使得能在经处理的成纤维细胞中补偿TRF2蛋白表达的减少(由特定siRNA引起的减少)。
[0112]实施例4:抗老化面霜组合物
[0113]
【权利要求】
1.以下通式(I)的肽化合物:
R1 - (AA)n- X1-X2-X3- Lys - Lys - Gln - Lys - Trp -X4- (AA)p - R2
其中， X1代表天冬酰胺、甘氨酸、苏氨酸、丙氨酸、或无氨基酸， X2代表异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、或无氨基酸， X3代表苏氨酸、天冬酰胺，丝氨酸、或无氨基酸， X4代表丝氨酸、半胱氨酸、苏氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、或无氨基酸， AA代表任意氨基酸，η和P是0-2之间的整数， R1代表N端氨基酸的伯胺官能-NH2，其中两个氢原子中的一个可被或不被以下基团取代:乙酰基类型的饱和或不饱和的C1至C3tl烷基链，或苯甲酰基、甲苯磺酰基、或苄氧基羰基类型的芳香族基团， R2代表C端氨基酸的羧基官能的羟基-ΟΗ，其中氢原子可被或不被以下基团取代=C1至C30烷基链，或nh2、NHY或NYY基团，其中Y代表C1至C4烷基链， 所述通式(I)的序列由5至13个氨基酸残基组成。
2.根据权利要求1所述的肽化合物，特征在于η和P等于0，并且其中所述通式⑴的序列由5至9个氨基酸残基组成。
3.根据权利要求1或2所述的肽化合物，特征在于其对应于下式之一:
(SEQ ID N0.1) Asn - Thr - Lys - Lys - Gln - Lys - Trp - Thr - Asn - NH2
(SEQ ID N0.2)Lys - Lys - Gln - Lys - Trp - NH2
(SEQ ID N0.3) Gly - Gly - Leu - Lys - Lys - Gln - Lys - Trp - Asn - Leu - Tyr
(SEQ ID N0.4) Ala - Met - Lys - Lys - Gln - Lys - Trp - NH2
(SEQ ID N0.5) Ala - Leu - Ser - Lys - Lys - Gln - Lys - Trp - Gln
(SEQ ID N0.6) Cys - Lys - Lys - Gln - Lys - Trp - Ser - NH2
4.根据权利要求1至3中的一项所述的肽化合物，特征在于其溶于一种或多种生理适用的溶剂，所述生理适用的溶剂选自水、甘油、乙醇、丙二醇、丁二醇、二丙二醇、乙氧基化或丙氧基化的二甘醇、环状多醇、或这些溶剂的任何混合物。
5.化妆组合物，其包含作为活性成分的根据权利要求1至4中的一项所述的肽化合物，和化妆用可接受的介质。
6.根据权利要求5所述的组合物，特征在于其是适于局部施用的形式，所述适于局部施用的形式选自霜、水包油乳剂、或油包水或复合乳剂、溶液、悬液、微乳剂、水成的或无水的凝胶、血清或囊泡分散体、贴剂、喷剂、软膏、润发油、洗液、胶质、奶、棒或粉。.
7.根据权利要求5或6所述的组合物，特征在于所述肽化合物以约0.1至500ppm之间的浓度存在于所述组合物中。
8.根据权利要求7所述的组合物，特征在于所述肽化合物以约I至150ppm之间的浓度存在于所述组合物中。
9.根据权利要求6至8中的任一项所述的组合物，特征在于其还含有至少一种其它活性成分，所述其它活性成分选自植物肽水解产物、其它肽化合物、防晒剂、抗自由基剂、或防皱剂。
10.根据权利要求5至9中的一项所述的组合物的化妆用途，其用于预防和/或延缓和/或治疗老化的皮肤迹象。
11.根据权利要求10所述的化妆用途，用于在皮肤细胞中调节端粒相关蛋白(TRF)的量和/或延缓衰老。
12.根据权利要求11所述的化妆用途，特征在于所述端粒相关蛋白由TRF2和/或POTl代表。
13.根据权利要求10所述的化妆用途，用于预防皮肤细胞中在损伤时DNA双链断裂的发生。
14.根据权利要求10所述的化妆用途，特征在于所述老化的皮肤迹象是:皱纹、深的和粗糙的纹，小皱纹、裂纹、皮肤和皮下组织的松弛、皮肤弹性和张力的损失、紧致性和色泽的损失、和皮肤萎缩。
15.根据权利要求10所述的化妆用途，用于预防和/或治疗皮肤光老化的皮肤迹象。
16.根据权利要求10所述的化妆用途，用于保护皮肤免受外部应激。
17.根据权利要求16所述的化妆用途，特征在于所述外部应激是UV辐射或氧化应激。
18.化妆治疗方法，特征在于在早上和夜晚，在皮肤上施用包含有效量的权利要求1至4中的一项所定义的肽化合物的组合物，用以预防和/或治疗老化的皮肤迹象。
19.化妆治疗方 法，特征在于在皮肤上有规律地施用包含有效量的权利要求1至4中的一项所定义的肽化合物的组合物，用以限制端粒的降解而不改变端粒酶的量和/或活性。
【文档编号】C07K14/47GK103562219SQ201280026902
【公开日】2014年2月5日 申请日期:2012年4月27日 优先权日:2011年5月2日
【发明者】C·达尔法拉, N·东洛热, J-M·博托 申请人:Isp投资公司