用于治疗中枢神经系统疾病的吲哚胺衍生物的制作方法
【专利摘要】式(IA)的吲哚胺衍生物及其药学上可接受的盐和溶剂合物，其中R1表示未被取代或被卤素原子、-OH或C1-C3-烷基取代的苄基；未被取代或在苯环上被卤素原子、-OH或C1-C3-烷基取代的苯基磺酰基；G1表示苯氧基烷基、杂芳氧基烷基-或杂环氧基烷基-哌嗪部分；所述化合物可以用于治疗和/或预防中枢神经系统疾病。
【专利说明】用于治疗中枢神经系统疾病的吲哚胺衍生物
发明领域
[0001]本发明涉及对多巴胺能、5-羟色胺能和肾上腺素能受体以及5-羟色胺转运蛋白受体具有亲和力的新的吲哚胺衍生物、包含它们的药物组合物及其应用。所述化合物可以用于治疗中枢神经系统(CNS)的疾病，例如精神分裂症、双相性精神障碍、抑郁症、焦虑症、睡眠障碍或阿尔茨海默病。
[0002]本领域的状态
[0003]中枢神经系统障碍被视为全球性的医学问题。许多患有那些疾病的人正在不断地增长，特别是在高度发达的国家中且集中于发展中国家。
[0004]在所有的精神疾病中，精神分裂症、双相性精神障碍、抑郁症、焦虑、睡眠障碍和成瘾是主要的疾病。主要的神经病学障碍是阿尔茨海默病、帕金森病、癫痫症和不同的疼痛障碍。
[0005]作为精神分裂症的主要治疗的抗精神病药物基于它们在长期治疗后诱发神经学副作用的易发生性被分成两个主要类型。典型抗精神病药物，例如氯丙嗪和氟哌啶醇，在反复给药后诱发各种锥体外系副作用(EPS)，包括帕金森样症状和迟发性运动障碍。用所谓的非典型抗精神病药例如氯氮平、利培酮、奥氮平、喹硫平、齐拉西酮和阿立哌唑进行的反复治疗与神经学副作用的低发生率相关。典型抗精神病药减少阳性症状，但不减少阴性症状和认知功能障碍。血浆催乳素水平在人体内增加且存在体重增加，其可能导致代谢综合征发生。非典型抗精神病药物有效地减少阳性症状且在一定程度上还减少阴性症状和认知障碍，同时产生严重性较低的EPS。非典型抗精神病药物在它们升高人体内血浆催乳素水平的倾向性方面不同。典型抗精神病药阻断边缘叶系统和黑质纹状体系统中的多巴胺D2受体。这种机制负责抗精神病作用(减少阳性症状)和诱导EPS。在对不同抗精神病药物治疗有响应的患者的纹状体内高多巴胺D2受体占据的PET发现提供了抗精神病药物作用的多巴胺假说的临床支持。具有良好响应的患者显示多巴胺D2受体占有率高于65%(NordM, Farde L.Antipsychotic occupancy of dopamine receptors in schizophrenia.CNSNeuroscience &Therapeutics.2010 ; 17:97.)。EPS的发生似乎与较高的多巴胺D2受体占据(高于80%)相关。非典型抗精神病药物也被称为第二代抗精神病药物，在临床上已经被批准用于治疗精神病和躁狂。每种药物都具有独特的药效学和药物动力学特性。一些非典型抗精神病药物还具有另外的抗抑郁征、焦虑症或镇静特性(Schwartz T.L.，Stahl S.Μ.，CNS Neurosc1.Ther.;17 (2)，110-7，2011)。非典型抗精神病药物相对于较弱的多巴胺D2受体拮抗作用共同具有强效的5-羟色胺5-HT2A受体拮抗作用。这种药效学特性是“非典型性”的基础(Meltzer H.Y.，Neuropsychopharmacology ;1，193—6,1989)。5-HT2A 受体的拮抗作用可能使得多巴胺活性更高和在黑质纹状体系统中发生神经传递以避免EPS。相同的机制可以使得阴性症状发生小的改善，且结节漏斗途经中的5-HT2拮抗作用可以有助于避免高催乳素血症(Schwartz T.L., Stahl S.Μ.，CNS Neurosc1.Ther.;17 (2)，110-7，2011)。
[0006]多巴胺能D2受体是抗精神病疗法的主要生物靶标。以下是得到认可的事实:边缘叶系统中这些受体的阻断负责精神安定药的抗精神病活性，特别是用于预防阳性症状。目前使用的所有抗精神病药物均显示出对多巴胺D2受体至少中度的亲和力。然而，如果不通过对这些受体的部分激动作用或通过影响其他受体(5-ΗΤ2Α、5-ΗΤ1Α、a 2c)进行补偿，黑质纹状体系中这些受体的阻断可能是锥体外障碍(例如药物诱发的帕金森综合征的原因，并且在高催乳素血症的结节漏斗途经内(Miyamoto S.等人，Mol.Psychiatry ; 10 (I),79-104,2005)。
[0007]多巴胺能D3受体位于边缘皮质中且由此优先阻断这些受体提供局部选择性抗多巴胺能活性。这导致在减少精神分裂症的阳性症状中的有效性提高，从而减少了对锥体外系统的阻断，且因此降低了主要副作用例如假帕金森综合征的风险。此外，几种临床前期数据提示D3多巴胺受体拮抗作用在减少精神分裂症的阴性症状中更为有效且改善了工作记忆(Gray, J.A., Roth B.L.；Schizophr.Bull.;33 (5，1100-19，2007)。
[0008]5-羟色胺能神经元与多巴胺能神经元发生相互作用。抗精神病药物对抗5-羟色胺能受体5-HT2A型的拮抗活性可以刺激锥体外系、结节漏斗系和前额皮质而非边缘系统内的多巴胺释放，这可能导致不期望的锥体外症状和D2受体阻滞诱导的高催乳素血症的减轻和所述药物对抗精神分裂症的一些阴性症状的有效性增加，不增加阳性症状。据认为对5-HT2A受体的高于对D2受体的高亲和力是第二代抗精神病药物非典型性的原因之一。与阻断5-HT2A受体导致的那些作用类似的作用通过刺激5-羟色胺受体5-HT1A型实现(阿立哌唑、齐拉西酮)。据假定刺激5-HT1A受体与阻断D2受体结合参与抗精神病作用，尤其是在药物的安全特性方 面，并且有益于抗击精神分裂症的情绪和认知症状(Kim D.等人，Neurotherapeutics,6(I)，78-85，2009)。
[0009]尽管在开发抗抑郁药中已经取得了进展，但是显然在功效和副作用两方面仍然存在没有被满足的临床需求。这些需求从治疗耐药性患者的功效(约30%)以改善起效到减少副作用例如性功能障碍、胃肠道事件、镇静、体重增加。存在多种改善目前调节生物胺类神经传递的药理学手段的方法，通过合并机制或选择性刺激/阻断受体亚型来进行，它们可以引起功效改善或更少的副作用。其中之一是联合疗法，其维持与选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs) (5-羟色胺转运蛋白的阻滞剂)相关的有益性、但尝试通过添加另外的涉及阻断5-HT2A或5-HT2C受体的机制改善功效或减少副作用(Millan M.，Neurotherapeutics, 6 (I)，53-77，2009)。单独给予的5-HT2A受体拮抗剂可以产生抗抑郁活性，且还与SSRIs共同给药增强它们的抗抑郁作用。这种相互作用的机制可以是当SSRIs与5-HT2A拮抗剂一起给予时产生的胞外5-羟色胺水平进一步增加。此外，阻断5-HT2A受体是抗抑郁药例如米安色林和米氮平的药理学特性的组成部分。
[0010]5-HT6型5-羟色胺能受体几乎仅位于中枢神经系统(CNS)中。5-HT6受体在边缘和皮质脑区域中的定位和几种抗精神病药(氯氮平、奥氮平、舍吲哚)和抗抑郁药(米安色林、阿米替林(amitryptiline))对5-HT6受体的相对强的亲和力和拮抗活性二者提示在中枢神经系统疾病的病理生理学和治疗中的潜在作用。近期文献中的数据显示，阻断5-HT6受体因胆碱能传递增加而可能涉及促认知作用、因去甲肾上腺素能和多巴胺能传递增加而涉及抗抑郁活性，以及涉及抗焦虑作用。有证据显示5-HT6受体已作为非常有意义的分子靶标出现，且该受体的拮抗剂可以用作特征在于认知损害的疾病例如阿尔茨海默病、精神分裂症、抑郁症、焦虑症的治疗中的潜在药物(Liu K., Robichaud A., Drug DevelopmentResearch70, 145 - 168,2009 ；ffesolowska, A；Nikiforuk, A, Neuropharmacology52 (5),1274 - 83,2007)。此外，已经根据临床批准的与安全性增强一致的机制证实5-HT6受体拮抗剂在减少食物摄取和体重方面是有效的。因此，具有5-HT6受体拮抗活性的几种化合物目前在临床上进行评价用于治疗肥胖(Heal D.等人，Pharmacology therapeutics,117(2),207-231,2008)。
[0011]自从1993年以来进行的深入研究显示，5-羟色胺能5-HT7受体可能在控制昼夜节律、睡眠、体温调节、认知过程、疼痛和偏头痛以及神经元兴奋性方面具有一定作用。几种抗精神病药物和抗抑郁药物对5-HT7受体的强亲和力和拮抗活性提示这些受体在许多神经精神障碍的病理生理学中的潜在作用。考虑到文献中提供的行为数据，已确立选择性5-HT7受体拮抗剂在大鼠和小鼠中产生抗抑郁和抗焦虑活性(Wesolowska A.等人，Neuropharmacology51, 578-586, 2006)。使用抗精神病活性的小鼠模型,Galici等人显示了选择性5-HT7受体拮抗剂SB-269970还可以引起抗精神病样作用(Galici R.等人，Behav.Pharmacol.; 19 (2)，153-9，2008)。
[0012]位于下丘脑中的5-羟色胺能5-HT2C受体和组胺能Hl受体在食物摄取调节方面起重要作用。抗精神病药物产生的这两种类型的这些受体的阻断与体重增加和糖尿病的风险增加最密切相关。另一方面，阻断大部分位于皮质区域和海马、纹状体、中隔核、丘脑和中脑核中的5-HT2C受体可以产生有益的抗抑郁作用和促认知作用。在黑质中，5-HT2C受体与GABA共同定位，显示它们对多巴胺能传递产生直接控制。因此，阻断5-HT2C受体与5-HT2A受体可以增强D2受体介导的对多巴胺能投射的强抑制控制，同时具有对抗锥体外系症状的保护作用(Kim D.等人,Neurotherapeutics,6 (I) ,78-85,2009)。抗精神病药物产生的组胺能Hl受体阻断可能涉及在临床上有益于控制唤醒的镇静作用伴随精神病的急性期。似乎同时减少新分子对这两种类型的这些受体的亲和力可能是防止体重过度的要素。然而，因为阻断5-HT2C和Hl受体 的某些有益性，不必完全消除对这些受体的亲和力。
[0013]阻断α 2肾上腺素能受体增强抗抑郁药诱导的胞外单胺类增加。这可能提示，抑制单胺转运蛋白且同时阻断α2肾上腺素能受体的物质可能是有效和速效的新抗抑郁药。此外，α 2拮抗剂增强额皮质中的乙酰胆碱分泌并且可以改善认知功能，从而可以在抗抑郁症疗法和抗精神病疗法二者中都提供附加的优势(尤其是阴性症状的改善)。阻断α 2肾上腺素能受体还可以抵抗5-羟色胺再摄取抑制剂导致的性功能障碍(Millan Μ.，Neurotherapeutics，6(1)，53-77，2009)。α 2拮抗剂还可以有益于减少由阻断纹状体中D2受体导致的锥体外系症状。类似地，阻断α I肾上腺素能受体尽管可能产生包括低血压在内的外周不良作用，但是可以产生一些中枢神经系统益处，其包括降低抗精神病药物导致的锥体外系副作用的风险。这可能与去甲肾上腺素能神经元与5-羟色胺能神经元之间的相互作用相关(Horacek J.等人，CNS Drugs, 20 (5)，389-409，2006)。
[0014]σ受体是一组单独的中枢神经系统受体；然而，它们的生理学作用仍然未知。已显不一些拟精神失常药物质如苯环利定、去氧麻黄喊、海洛因或右美沙芬是有效的0受:体激动剂。另一方面，传统的抗精神病药物氟哌啶醇是σ受体的强拮抗剂，这对其抗精神病潜能而言是重要的。已确立选择性σ受体激动剂可以产生抗抑郁作用(Cobos Ε.等人，Curr.Neuropharmacol., 6 (4), 344-66, 2008)。上述发现提供了 σ受体亲和力可以促成新的精神病治疗药物的总体有益的药理学特性的证据。[0015]因为胆碱能系统在认知过程中的重要作用，所以目前的研究集中于可以直接或间接增强胆碱能系统活性的物质。这包括作为烟碱或毒蕈碱受体的选择亚型的激动剂和
5-HT6受体拮抗剂的物质。另一方面，由与上述受体的相互作用引起的潜在促认知作用可能被抗胆碱活性掩蔽。因此，在所关注的范围内的是无针对胆碱能受体的拮抗特性的物质。此外，这种策略使得能够消除许多不期望的外周自主作用，如便秘、口干或心动过速(Miyamoto S.等人，Mol.Psychiatry ; 10 (I), 79-104, 2005)。此外，已经发现 M3 毒蕈喊受体参与控制胰岛素分泌且它们的活化刺激胰腺分泌胰岛素。因此，可以预期从用第二代抗精神病药物(例如奥氮平、氯氮平、喹硫平)治疗的患者中发生II型糖尿病的风险来说M3受体阻断可能是不利的。近期研究集中于没有这种不期望的作用的物质(Silvestre J.S.，Prous J., Methods Find.Exp.Clin.Pharmacol.；27 (5),289-304,2005)。
[0016]由抗精神病药物例如舍吲哚、齐拉西酮导致的另一种严重副作用是与心肌细胞延迟复极化相关的心律失常。这种病症在心电图(ECG)上显示为校正的QT间隔(QTc)延长，它是阻断hERG钾通道的物质最常引起的状况。为了防止引入具有致心律失常可能的开发备选药物，在研究的非常早期阶段使用电生理学方法对新物质它们阻断hERG钾通道的效力进行体外筛选(Recanatini M.等人，Med.Res.Rev.，25 (2)，133-66，2005)。
[0017] 尽管自从二十世纪50年代以来引入了新的精神病治疗药物(尤其是精神安定药、抗抑郁药、苯二氮革类、乙酰胆碱酯酶抑制剂)毫无疑问是一个突破，但是神经精神障碍的疗法仍然远不令人满意，这是因为可利用的药物引起的有限功效和广谱副作用。这些缺陷对现代药物疗法而言是一个挑战并且正在持续努力寻找新的更有效的精神病治疗药物。
[0018]从本领域的状态中已知一些吲哚哌嗪类衍生物。
[0019]W099/05140中描述了具有对5-HT1A5-羟色胺能受体具有拮抗活性并且抑制5_羟色胺再摄取的吲哚衍生物和2，3- 二氢吲哚衍生物。
[0020]在W099/55672中，脂环族胺类的羟基烷基衍生物显示了对D2多巴胺能受体的拮抗活性，以及对5-HT1A受体的拮抗和激动活性。
[0021]W02004/046124涉及对5-HT1受体具有高度亲和力和/或抑制5_羟色胺再摄取能力的苯并噁嗪酮衍生物。
[0022]W002/32863中公开了对5-HT6受体具有拮抗活性的吲哚衍生物。
[0023]W098/28293中公开了一些对D4和5-HT1A和/或5-HT2A受体和/或5-羟色胺再摄取抑制具有活性的吲哚胺衍生物。
[0024]EP900792A和W097/36893中描述了对D2多巴胺能和5-HT1A5-羟色胺能受体具有高度亲和力的化合物。
[0025]W096/03400中公开了作为5-HT15-羟色胺能受体有效激动剂和拮抗剂的吲哚并哌嗪衍生物。
[0026]WOO1/49680公开了有效地结合5-HT1A受体并且可用于治疗一些精神病和神经学障碍的氨基吲哚衍生物。
[0027]W002/36562中描述了作为5-HT6受体配体的1_芳基和1_烷基磺酰基杂环基苯并吡咯类化合物。
[0028]本发明的目的
[0029]本发明的目的在于提供潜在可用于治疗中枢神经系统的疾病的新化合物。本发明的另一个目的在于提供可用于治疗中枢神经系统的疾病的与目前使用的药物相比具有更高有效性的新化合物。本发明的还另一个目的在于提供可用于治疗中枢神经系统的疾病的新化合物，它们可以消除与目前使用的疗法相关的不良作用或将其减少到最低限度。
[0030]本发明的内容
[0031]本发明涉及具有通式(IA)表示的结构的新吲哚胺化合物
[0032]
【权利要求】
1.通式(IA)的化合物，及其药学上可接受的盐，
2.权利要求1的化合物，其中G1部分中的A1表示未被取代或被一个选自卤素原子、-OH、C1-C3-烷氧基和苯基的取代基取代的苯基；选自3，4- 二氢喹啉-2 (IH)-酮-基、1，4-苯并二η霉烷基和苯并呋喃基的部分，该部分通过其苯环的碳原子连接；或通过氮原子连接的咪唑烷-2-酮-基。
3.权利要求1的化合物，其中G1部分中的A1表示未被取代或被一个选自选自卤素原子、-OH、C1-C3-烷氧基、-CONH2和苯基的取代基取代的苯基；选自3，4-二氢喹啉-2 (IH)-酮-基、1，4-苯并二piS烷基和苯并呋喃基的部分,该部分通过其苯环的碳原子连接。
4.权利要求1一 3任一项的化合物，其中A1表不3, 4- 二氢喹啉-2 (IH)-酮-基。
5.权利要求1一 3任一项的化合物，其中A1表示未被取代的苯基。
6.权利要求1或3任一项的化合物,其中A1表不被一个选自卤素原子、-OH>C1-C3-烧氧基、-CONH2和苯基的取代基取代的苯基。
7.权利要求6的化合物，苯环的取代基选自卤素原子、C1-C3-烷氧基和-C0NH2。
8.权利要求1一 7任一项的化合物，其中R1表示未被取代的苯基磺酰基。
9.权利要求1一 7任一项的化合物，其中R1表示未被取代的苄基。
10.权利要求1一 7任一项的化合物，其中R1表示被卤素原子，优选被氟或氯取代的苄基。
11.权利要求1的化合物，其选自如下化合物:7-[3-[4-(1-苄基吲哚-4-基)哌嗪-1-基]丙氧基]_3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮7- (4- (4-(1-苄基-1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基)丁氧基)-3，4- 二氢喹啉_2 (IH)-酮7-[3-[4-[1-[(2_氟苯基)甲基]吲哚-4-基]哌嗪-1-基]丙氧基]_3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮 7-[3-[4-[1-[(3_氟苯基)甲基]吲哚-4-基]哌嗪-1-基]丙氧基]_3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮 7-[3-[4-[1-[(3_羟基苯基)甲基]吲哚-4-基]哌嗪-1-基]丙氧基]_3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮 7-[3-[4-[1-(间甲苯基甲基)吲哚-4-基]哌嗪-1-基]丙氧基]_3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮 4- (4- (3-苯氧基丙基)哌嗪-1-基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚 4-(4- (3- (4-氟苯氧基)丙基)哌嗪-1-基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚 4-(4-(3-(2-(1-甲基乙氧基)苯氧基)丙基)哌嗪-1-基)-1-(苯基-磺酰基)-1Η-吲哚 7-[3-[4-[1-(苯磺酰基)吲哚-4-基]哌嗪-1-基]丙氧基]_3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮 7-(4-(4-(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基)丁氧基)-3,4-二氢喹啉-2(IH)-酮 4-(4- (3-(苯并呋喃-6-基氧基)丙基)哌嗪-1-基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚2-[3-[4-(1-苄基吲哚-4-基)哌嗪-1-基]丙氧基]苯甲酰胺7-[4-[4-[1-[ (2-氟苯基)甲基]吲哚-4-基]哌嗪-1-基]丁氧基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮 2-[3-[4-[1-[(2_氟苯基)甲基]吲哚-4-基]哌嗪-1-基]丙氧基]-苯甲酰胺7-[4-[4-[1-[(3_氟苯基)甲基]吲哚-4-基]哌嗪-1-基]丁氧基]_3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮 2-[3-[4-[1-[(3_氟苯基)甲基]吲哚-4-基]哌嗪-1-基]丙氧基]-苯甲酰胺7-[4-[4-[1-[(4-氟苯基)甲基]吲哚-4-基]哌嗪-1-基]丁氧基]_3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮 2-[3-[4-[1-[(4_氟苯基)甲基]吲哚-4-基]哌嗪-1-基]丙氧基]-苯甲酰胺7-[4-[4-[1-[ (3-氯苯基)甲基]吲哚-4-基]哌嗪-1-基]丁氧基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮 2-[3-[4-[1-[(3_氯苯基)甲基]吲哚-4-基]哌嗪-1-基]丙氧基]-苯甲酰胺 1-(苯磺酰基)-4- [4- (4-苯氧基丁基)哌嗪-1-基]吲哚 1-(苯磺酰基)-4- [4- [4- (4-氟苯氧基)丁基]哌嗪-1-基]-吲哚 1-(苯磺酰基)-4-[4- [4- (2-异丙氧基苯氧基)丁基]-哌嗪-1-基]吲哚 2-[3-[4-[1-(苯磺酰基)吲哚-4-基]哌嗪-1-基]丙氧基]-苯甲酰胺 2-[4-[4-[1-(苯磺酰基)喷哚-4-基]哌嗪-1-基]丁氧基]-苯甲酰胺 及其药学上可接受的盐和溶剂合物。
12.权利要求1 一 11任一项中所定义的式(IA)的化合物，其用作药物。
13.药物组合物，其包含与药学上可接受的载体和/或赋形剂组合的作为活性成分的权利要求1 一 11任一项中所定义的式(IA)的化合物。
14.权利要求1一 11任一项中所定义的式(IA)的化合物，其用于治疗和/或预防与多巴胺能和/或5-羟色胺能和/或去甲肾上腺素能传递相关的中枢神经系统的障碍的方法中。
15.用于根据权利要求14的应用的化合物，其中所述中枢神经系统的障碍选自精神分裂症；分裂情感性障碍；精神分裂样障碍；妄想综合征以及与服用精神活性物质相关和不相关的其他精神病症；情感障碍；双相性精神障碍；躁狂；抑郁症；不同病因学的焦虑症；应激反应；意识障碍；昏迷状态；酒精或其他病因的精神错乱；攻击；精神运动性激动和其他行为障碍；不同病因的睡眠障碍；不同病因的戒断综合征；成瘾；不同病因的疼痛综合征；精神活性物质中毒；不同病因的大脑循环障碍；不同病因的心身障碍；转换障碍；分离型精神障碍；排尿障碍；孤独症和其他发育障碍，包括夜尿、口吃、抽搐；不同类型的认知障碍，包括阿尔茨海默病；中枢神经系统和外周神经系统其它疾病过程中的精神病理学症状和神经学障碍。
16.治疗和/或预防哺乳动物中与5-羟色胺能和多巴胺能传递相关的中枢神经系统的障碍的方法，其包括给予药学有效量的权利要求1 一 11任一项中所定义的式(IA)的化合物或如权利要求13中 所定义的药物组合物。
【文档编号】C07D209/30GK103649048SQ201280031813
【公开日】2014年3月19日 申请日期:2012年6月28日 优先权日:2011年6月29日
【发明者】M·科瓦奇科夫斯基, M·马尔钦科夫斯卡, A·布茨基, M·帕沃夫斯基, G·卡泽克, M·贝德纳尔斯基, A·韦索沃夫斯卡 申请人:阿达梅德公司