具有吡啶鎓基的头孢烯化合物的制作方法
【专利摘要】本发明提供具有广泛的抗菌谱，特别是对产生β-内酰胺酶的革兰氏阴性菌显示除强的抗菌活性的新型化合物。具体而言，本发明提供式（I）（式中，各符号的含义如说明书中所定义）所示的化合物、或在其7位侧链的环上存在氨基时该氨基的保护体或其制药学上可接受的盐、乙基含有其的医药组合物。
【专利说明】具有吡啶鐺基的头孢烯化合物
【技术领域】
[0001]本发明化合物涉及具有广泛的抗菌谱，特别对产生β -内酰胺酶的革兰氏阴性菌显示出强的抗菌活性的头孢烯化合物、和含有其的医药组合物。【背景技术】
[0002]至今，各种β -内酰胺药的开发正在进行，β -内酰胺药正成为在临床上非常重要的抗菌药。但是，由于产生分解β -内酰胺药的β -内酰胺酶，因此对β -内酰胺药获得了耐受性的菌种在增加。
[0003]根据安布勒(Ambler)分子分类法，β-内酰胺酶主要分为4类。即，A类(TEM型、SHV型、CTX-M型、KPC型等)、Β类(IMP型、V頂型，L-1型等)、C类(AmpC型等)、D类(0ΧΑ型等)。其中，已知A、C、D类型为丝氨酸-β -内酰胺酶，另一方面，B类型被划分为金属-β -内酰胺酶，分别根据不同的机制使内酰胺药水解。
[0004]近年来，由于扩张了基质域的A类型(ESBL)和D类型的丝氨酸-β -内酰胺酶、B类型的金属-β_内酰胺酶的产生，对富含头孢烯、碳青霉烯的β_内酰胺药产生了高度耐受性化的革兰氏阴性菌的存在在临床上正成为问题。特别是已知金属-β_内酰胺酶是作为革兰氏阴性菌的多剂耐受性化的一个原因。公知有对产生金属-β_内酰胺酶的革兰氏阴性菌显示出中等程度的活性的头孢烯化合物(例:专利文献I和非专利文献I)，但仍期待强的抗菌活性、特别是对各种产生β-内酰胺酶的革兰氏阴性菌有效的头孢烯化合物的开发。
[0005]作为抗革兰氏阴性菌活性高的抗菌剂之一，公知有在分子内具有儿茶酚基的头孢烯化合物(例:非专利文献2~4)。其作用是，由于儿茶酚基与Fe3+形成螯合物，该化合物可通过细胞膜上的Fe3+运输系统(tonB-依赖性铁运输系统)高效率地摄取入菌体内。因此，正在进行在头孢烯骨架的3位侧链或7位侧链部位具有儿茶酚基或与其类似的结构的化合物的研究。
[0006]在专利文献2~8和非专利文献5中，记载了具有7位侧链的部分结构，在头孢烯骨架上具有季盐结构的化合物。但是，在这些文献中，仅记载吡啶鎗结构，几乎仅公开了在7位具有甲酰胺基。而且，例如专利文献2公开的结构几乎为青霉素骨架。
[0007]非专利文献I和专利文献8~12、15记载了在头孢烯骨架的3位侧链部位上具有儿茶酚的儿茶酚型衍生物，在专利文献10、11、13、14中记载了在头孢烯骨架的3位侧链部位具有羟基吡啶酮基的类似儿茶酚型衍生物。专利文献16和17记载了具有季铵基的头孢烯化合物。
[0008]专利文献22记载了在头孢烯骨架的3位上具有S-吡啶鎗的化合物，但没有公开在头孢烯骨架的4位上具有四唑基等羧基离子的生物电子等排体的化合物。
[0009]进而，在记载有在分子内具有儿茶酚基的头孢烯化合物的上述文献中，没有关于B类型的金属-β_内酰胺酶的记载、对含有B类型的广泛的革兰氏阴性菌的具体抗菌活性的记载。[0010]非专利文献7记载了在青霉素骨架的3位上具有四唑基的青霉素系化合物对β -内酰胺酶具有优异的稳定性，但没有记载在头孢烯骨架的4位上具有四唑基的头孢烯化合物。
[0011]专利文献18、19、20和非专利文献6记载了在头孢烯骨架的4位上具有四唑基的头孢烯化合物，但没有记载在3位侧链部位上具有季铵基的化合物。
[0012]此外，由本 申请人:公开了具有儿茶酚型的取代基的头孢烯化合物(专利文献21)。而且，本 申请人:已公开了对产生β_内酰胺酶的革兰氏阴性菌具有强抗菌活性的头孢烯系抗菌剂(专利文献23~25)。但是，在这些文献中，没有公开在头孢烯骨架的3位上含有S-吡啶鎗的结构。
[0013]现有技术文献 专利文献
专利文献1:国际公开第2007/119511号小册子 专利文献2:德国专利公报2519400号 专利文献3:日本国公开专利公报昭和57-118588号 专利文献4:欧州专利申请公开114752号 专利文献5:欧州专利申请公开168177号 专利文献6:欧州专利申请公开211656号 专利文献7:欧州专利申请公开305111号 专利文献8:日本公开专利公报平4-364189号 专利文献9:日本公开专利公报平3-173893号 专利文献10:日本公开专利公报平2-15090号 专利文献11:日本公开专利公报平2-28187号 专利文献12:日本公开专利公报平2-117678号 专利文献13:日本公开专利公报平6-510523号 专利文献14:日本公开专利公报平5-213971号 专利文献15:日本公开专利公报平2-28185号 专利文献16:国际公开第2007/096740号小册子 专利文献17:国际公开第2003/078440号小册子 专利文献18:美国专利第4039532号 专利文献19:美国专利第3966719号 专利文献20:欧州专利申请公开207447号 专利文献21:国际公开第2010/050468号小册子 专利文献22:日本公开专利公报平3-128383号 专利文献23:国际公开第2011/125966号小册子 专利文献24:国际公开第2011/125967号小册子 专利文献25:国际公开第2011/136268号小册子 非专利文献
非专利文献 1: Applied Microbiology and Biotechnology (1994), 40(6)，892-7 非专利文献2:开' 夕\ 一于卟才歹了 >子八4才亍4夕7 (The Journal of
【权利要求】
1.式(I)所示的化合物、或其7位侧链的环上存在氨基时该氨基的保护体或其制药学上可接受的盐， [化I]
2.根据权利要求1所述的化合物、或其7位侧链的环上存在氨基时该氨基的保护体或其制药学上可接受的盐，R10为下式所示的基团 [化4]
3.根据权利要求2所述的化合物、或其7位侧链的环上存在氨基时该氨基的保护体或其制药学上可接受的盐，G 为单键、-CH2-、-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-、-CH = CH_、-CH =CH-CH2-, -CH2-CH = CH-、-CH2-CH (CH3) _、-CH2-CH (iPr)-或-CH2-CH (Ph)-(式中，iPr表不异丙基、Ph表不苯基)。
4.根据权利要求2或3所述的化合物、或其7位侧链的环上的氨基的保护基或其制药学上可接受的盐，M为单键或式 [化5]
5.根据权利要求2~4中任一项所述的化合物、或其7位侧链的环上存在氨基时的保护基或其制药学上可接受的盐，D为单键、-CO-、-O-CO-, -C0-0-, -NR6-, -NR6-CO-NR6-, -NR6-CO-或-CO-NR6-(式中，R6与权利要求1含义相同)。
6.根据权利要求2~5中任一项所述的化合物、或其7位侧链的环上存在氨基时该氨基的保护体或其制药学上可接受的盐，式: [化6]
7.根据权利要求6所述的化合物、或其7位侧链的环上存在氨基时该氨基的保护体或其制药学上可接受的盐，式:
8.根据权利要求6所述的化合物、或其7位侧链的环上存在氨基时该氨基的保护体或其制药学上可接受的盐，式:
[化 10]
9.根据权利要求1~8中任一项所述的化合物、或其7位侧链的环上存在氨基时该氨基的保护体或其制药学上可接受的盐，式:
[化 12]
I—E 为选自式:
[化 13].,
10.根据权利要求9所述的化合物、或其7位侧链的环上存在氨基时该氨基的保护体或其制药学上可接受的盐， 式:
[化 14]
11.根据权利要求9所述的化合物、或其7位侧链的环上存在氨基时该氨基的保护体或其制药学上可接受的盐，式:
[化 16]
12.根据权利要求1~8中任一项所述的化合物、或其7位侧链的环上存在氨基时该氨基的保护体或其制药学上可接受的盐，式:
[化 18]
13.根据权利要求12所述的化合物、或其7位侧链的环上存在氨基时该氨基的保护体或其制药学上可接受的盐，式:
[化 22]
14.根据权利要求1~13中任一项所述的化合物、或其7位侧链的环上存在氨基时该氨基的保护体或其制药学上可接受的盐，羧基离子的生物电子等排体选自
-SO3-> -SO2-N-R13, -PO— (OR13)、-PO2-- (OR13)、-N—CO-R13、-CO-N—OR13、-CO-NH-N-SO2-R13, -CO-N-SO2-R13, -CO-CH=C (O-) -R13^-N-SO2-R13, -CO-N-SO2-R13, -N—SO2-R13, -C0-N—CO-R13, -CO-N--SO2-R13' -N—CO-R13,
[化 25]
15.根据权利要求14所述的化合物、或其7位侧链的环上存在氨基时该氨基的保护体或其制药学上可接受的盐，羧基离子的生物电子等排体为式:
[化 28]
16.根据权利要求1~15中任一项所述的化合物、或其7位侧链的环上存在氨基时该氨基的保护体或其制药学上可接受的盐，U为-S-。
17.根据权利要求1~16中任一项所述的化合物、或其7位侧链的环上存在氨基时该氨基的保护体或其制药学上可接受的盐，R3为氢原子或_OCH3。
18.根据权利要求1~17中任一项所述的化合物、或其7位侧链的环上存在氨基时该氨基的保护体或其制药学上可接受的盐，R1为取代或未取代的苯基。
19.根据权利要求1~17中任一项所述的化合物、或上述式中的氨基的保护体或其制药学上可接受的盐，R1由下式表示，
20.根据权利要求19所述的化合物、或上述式中的氨基的保护体或其制药学上可接受的盐，X为N。
21.根据权利要求19所述的化合物、或上述式中的氨基的保护体或其制药学上可接受的盐，X 为 C (-H)或 C (-Cl)。
22.根据权利要求1~21中任一项所述的化合物、或其7位侧链的环上存在氨基时该氨基的保护体或其制药学上可接受的盐，对于R2a和R2B，a)R2A为氢原子、取代或未取代的氨基、-S03H、取代或未取代的氨基磺酰基、羧基、取代或未取代的氨基甲酰基、羟基、或具有取代基的羰基氧基，且R2b为氢原子。
23.根据权利要求22所述的化合物、或其7位侧链的环上存在氨基时该氨基的保护体或其制药学上可接受的盐，R2a为如下所示的具有取代基的氨基
[化 30]
24.根据权利要求1~21中任一项所述的化合物、或其7位侧链的环上存在氨基时该氨基的保护体或其制药学上可接受的盐，对于R2a和R2B，b)R2A和R2b —起为如下所示的具有取代基的次甲基[化 34]
25.根据权利要求1~21中任一项所述的化合物、或其7位侧链的环上存在氨基时该氨基的保护体或其制药学上可接受的盐，对于R2a和R2B，b)R2A和R2b —起为如下所示的具有取代基的肟基
26.根据权利要求1~25中任一项所述的化合物、或其7位侧链的环上的氨基的保护体或其制药学上可接受的盐，L为单键、-CH2-, -CH = CH-或-CH = CH-CH2-0
27.根据权利要求1~26中任一项所述的化合物、或其7位侧链的环上的氨基的保护体或其制药学上可接受的盐，L为单键或-CH2-。
28.根据权利要求1~27中任一项所述的化合物、或其7位侧链的环上存在氨基时该氨基的保护体或其制药学上可接受的盐，w为-ch2-。
29.医药组合物，其含有权利要求1~28中任一项所述的化合物、或其7位侧链的环上存在氨基时该氨基的保护体或其制药学上可接受的盐。
30.抗菌剂，其含有权利要求1~28中任一项所述的化合物、 或其7位侧链的环上存在氨基时该氨基的保护体或其制药学上可接受的盐。
【文档编号】C07D501/36GK103619853SQ201280031952
【公开日】2014年3月5日 申请日期:2012年6月26日 优先权日:2011年6月27日
【发明者】西谷康宏, 青木俊明 申请人:盐野义制药株式会社