用于胰岛素抵抗的改进的肽医药的制作方法
【专利摘要】本文阐述经共价修饰的肽和/或蛋白质的合成方法和治疗用途。所述经共价修饰的肽和/或蛋白质使得可改进基于肽和蛋白质的治疗剂的医药性质。
【专利说明】用于胰岛素抵抗的改进的肽医药
[0001]交叉参考
[0002]本申请案主张优先于2011年5月18日提出申请的美国临时专利申请案第61/487，640号和2011年10月5日提出申请的美国临时专利申请案第61/543，716号，其全文以引用方式并入本文中。
【技术领域】
[0003]日益普遍的糖尿病是具有流行比例的世界性健康危机，这是造成患者发病和死亡的主要原因及主要经济负担。肥胖症是2型糖尿病的重要风险因素，并且约有90% 2型糖尿病患者超重或肥胖。肥胖症是快速增长的全世界问题并且目前在美国有超过65%成人超重(赫德利，A.A.(Hedley，A.A.)等人(2004)美国医学协会杂志(JAMA) 291:2847-2850)。人们需要研发安全且有效的用于肥胖症和糖尿病的医药治疗。
【背景技术】
【发明内容】
[0004]本文阐述用于治疗或预防与胰岛素抵抗相关的病症的组合物和方法，所述病症包括且不限于肥胖症、代谢综合征、2型糖尿病、高血压、动脉粥样硬化等。在一些实施例中，所述方法包括利用肽和/或蛋白质进行预防性和/或治疗性治疗。肽和/或蛋白质医药在其用于医学中时经常会受到若干限制(内斯特，J.J.，Jr.(Nestor, J.J.，Jr.) (2007)综合药物化学 II (Comprehensive Medicinal Chemistry 11)2:573-601):作用持续时间短、生物利用度低和缺乏受体亚型 选择性。另外，肽和/或蛋白质是不稳定的调配物，经常会发生聚集。
[0005]本文阐述某些经共价修饰的肽和/或蛋白质(例如，GLP-1、胰高血糖素、有关类似物等)，其允许在投与所述经修饰肽和/或蛋白质后使作用持续时间较长和/或改进生物利用度。所述经共价修饰的肽和/或蛋白质适于预防和/或治疗与肥胖症、代谢综合征、胰岛素抵抗、2型糖尿病、高血压、动脉粥样硬化等相关的病况。
[0006]在一些实施例中，本文所述经共价修饰的肽和/或蛋白质附着到糖苷表面活性剂。在一个方面中，经共价修饰的肽和/或蛋白质附着到糖苷表面活性剂，其中所述肽和/或蛋白质附着到所述表面活性剂中的糖苷并且所述糖苷然后附着到疏水性基团。在一些实施例中，本文还提供通过纳入表面活性剂来合成经修饰的肽和/或蛋白质(例如，经修饰的GLP-1、胰高血糖素、胰高血糖素或GLP-1的类似物等)的试剂和中间体。
[0007]在一些实施例中，本文提供包含共价附着到肽的表面活性剂X的肽产物，所述肽包含连接体氨基酸U和至少一种其它胺基酸:
[0008]
【权利要求】
1.一种肽产物，其包含共价附着到肽的表面活性剂X，所述肽包含连接体氨基酸U和至少一种其它胺基酸:
2.根据权利要求1所述的肽产物，其中η为I。
3.根据权利要求1所述的肽产物，其中X具有以下结构:
4.根据权利要求3所述的肽产物，其中X具有以下结构:
5.根据权利要求3所述的肽产物，其中X具有以下结构:
6.根据权利要求3所述的肽产物，其中X具有以下结构:
7.根据权利要求3所述的肽产物，其中X具有以下结构:
8.根据权利要求1或3所述的肽产物，其中Rla为经取代或未经取代的C1-C3tl烷基。
9.根据权利要求1或3所述的肽产物，其中Rla为经取代或未经取代的C6-C2tl烷基。
10.根据权利要求1或3所述的肽产物，其中Rla为经取代或未经取代的C12-C2tl烷基。
11.根据权利要求1或3所述的肽产物，其中所述表面活性剂X为1-烷基糖苷类表面活性剂。
12.根据权利要求1或3所述的肽产物，其中X包括1-二十烷基β-D-葡萄糖醛酸、1-十八烷基β-D-葡萄糖醛酸、1-十六烷基β-D-葡萄糖醛酸、1-十四烷基β D-葡萄糖醛酸、1-十二烷基PD-葡萄糖醛酸、1-癸基β-D-葡萄糖醛酸、1-辛基β-D-葡萄糖醛酸、1- 二十烷基β _D_ 二匍萄糖醒酸、1-十八烷基β -D- 二匍萄糖醒酸、1-十六烷基β -D- 二葡萄糖醛酸、1-十四烷基β-D-二葡萄糖醛酸、1-十二烷基β-D-二葡萄糖醛酸、1-癸基β -D- 二葡萄糖醛酸、1-辛基β -D- 二葡萄糖醛酸或官能化1- 二十烷基β -D-葡萄糖、1_十八烷基β _D_匍萄糖、1-十六烷基β-D-匍萄糖、1-十四烷基β-D-匍萄糖、1-十二烷基β -D-葡萄糖、1-癸基β -D-葡萄糖、1-辛基β -D-葡萄糖、1- 二十烷基β -D-麦芽糖苷、1-十八烷基β-D-麦芽糖苷、1-十六烷基β-D-麦芽糖苷、1-十二烷基β-D-麦芽糖苷、1-癸基β -D-麦芽糖苷或1-辛基β -D-麦芽糖苷。
13.根据权利要求1到12中任一权利要求所述的肽产物,其中U选自Lys、Cys、Orn或包含用于共价附着到所述表面活性剂X的官能团的非天然氨基酸。
14.根据权利要求1或3所述的肽产物，其具有式II1-A结构
aa1_aa2_aa3_aa4_aa5_aa6_aa7_aa8_aa9_aa1o_aa11_aa12_aa13_aa14_aa15_aa16_aa17_aa18_aa19_aa20_aa21_aa22_aa23_aa24_aa25_aa26_aa27_aa28_aa29_Z式 II1-A (SEQ.1D.N0.2) 其中: Z为OH或-NH-R3，其中R3为H或经取代或未经取代的C1-C12烷基或小于IODa的PEG链；
Ba1 为 His、N-Ac-His、pGlu-His 或 N-R3-His ；
aa2 为 Serλ Ala、Gly、Aib、Ac4c 或 Ac5c ；
aa3 为 Gln 或 Cit ；
aa4 为 Gly 或 D-Ala ；
aa5 为 Thr 或 Ser ；
aa6 为 Phe、Trp、F2Phe、Me2Phe 或 Nal2 ；
aa7 为 Thr 或 Ser ；
aa8 为 Ser 或 Asp ；
aa9 为 Asp 或 Glu ；
aa10 为 Tyrλ Leu、Met、Nal2、Bip 或 Bip2EtMeO ；
aan 为 Ser、Asn 或 U ；
aa12 为 Lys、Glu、Ser、Arg 或 U (X)； aa13 不存在或为 Tyr、Gin、Cit 或 U(X)； aa14 不存在或为 Leu、Met、Nle 或 U (X)； aa15不存在或为Asp、Glu或U (X)； aa16 不存在或为 Serλ Gly、Glu、Aib、Ac5c、Lys、Arg 或 U (X)； aa17 不存在或为 Arg、hArg、Gin、Glu、Cit、Aib、Ac4c、Ac5c 或 U (X)； aa18 不存在或为 Arg、hArg、Ala、Aib、Ac4c、Ac5c 或 U (X)； aa19 不存在或为 Ala、Val、Aib、Ac4c、Ac5c 或 U(X)； aa20 不存在或为 Gin、Lys、Arg、Cit、Glu、Aib、Ac4c、Ac5c 或 U (X)； aa21 不存在或为 Asp、Glu、Leu、Aib、Ac4c、Ac5c 或 U (X)； aa22 不存在或为 Phe、Trp、Nal2、Aib、Ac4c、Ac5c 或 U (X)； aa23 不存在或为 Val、lie、Aib、Ac4c、Ac5c 或 U(X)； aa24 不存在或为 Gin、Ala、Glu、Cit 或 U (X)； aa25不存在或为Trp、Nal2或U(X)； aa26不存在或为Leu或U (X)； aa27 不存在或为 Met、Val、Nle、Lys 或 U(X)； aa28不存在或为Asn、Lys或U (X); aa29 不存在或为 Thrλ Gly、Aib、Ac4c、Ac5c 或 U (X)； 其中aai到aa29中的任何两个任选地通过其侧链环化以形成内酰胺键；且目Il J'tj &&16、&&17、&&18、&&19、&&20、aa21 、 aa22、&&23、&&24、&&25、&&26、&&27、aa28 或aa29中的一个或至少一个为所述共价附着到X的天然或非天然氨基酸U。
15.根据权利要求1或3所述的肽产物，其具有式II1-B结构:
Hi s1_aa2_aa3_Gly4_Thr5_aa6_Thr7_Ser8_Asp9_aa1o_aa11_aa12_aa13_aa14_aa15_aa16_aa17_aa18_aa19_aa20_aa21_aa22_aa23_Z式 II1-B (SEQ.1D.N0.3) 其中: Z为OH或-NH-R3，其中R3为H或经取代或未经取代的C1-C12烷基；或小于IODa的PEG链；aa2 为 Ser、Ala、Gly、Aib、Ac4c 或 Ac5c ；
aa3 为 Gln 或 Cit ；
aa6 为 Phe、Trp、F2Phe、Me2Phe、MePhe 或 Nal2 ；
aa10 为 Tyrλ Leu、Met、Nal2、Bip 或 Bip2EtMeO ；
aa12 为 Lys、Glu、Ser 或 U (X)；
aan 为 Ser、Asn 或 U (X)； aa13 不存在或为 Tyr、Gin、Cit 或 U(X)； aa14 不存在或为 Leu、Met、Nle 或 U (X)； aa15不存在或为As p、Glu或U (X)； aa16 不存在或为 Serλ Gly、Glu、Aib、Ac5c、Lys、R 或 U (X)； aa17 不存在或为 Arg、hArg、Gin、Glu、Cit、Aib、Ac4c、Ac5c 或 U (X)； aa18 不存在或为 Arg、hArg、Ala、Aib、Ac4c、Ac5c 或 U (X)； aa19 不存在或为 Ala、Val、Aib、Ac4c、Ac5c 或 U(X)； aa20 不存在或为 Gin、Lys、Arg、Cit、Glu、Aib、Ac4c、Ac5c 或 U (X)； aa21 不存在或为 Asp、Glu、Leu、Aib、Ac4c、Ac5c 或 U (X)； aa22 不存在或为 Phe、Aib、Ac4c、Ac5c 或 U (X) aa23 不存在或为 Val、lie、Aib、Ac4c、Ac5c 或 U(X)； 其中aai到aa23中的任何两个任选地通过其侧链环化以形成内酰胺键；且前提为aa16、aa17、aa18、aa19、aa2。、aa21、aa22或aa23中的一个或至少一个为所述共价附着到X的天然或非天然氨基酸U。
16.根据权利要求1、14或15所述的肽产物，其中aa18为附着到X的赖氨酸残基。
17.根据权利要求1、14或15所述的肽产物，其中aa17为高精氨酸hArg残基。
18.根据权利要求1、14或15所述的肽产物，其中aa17为甘氨酸残基。
19.根据权利要求1、14或15所述的肽产物，其中aa2为Aib或Ac4c残基。
20.根据权利要求1、14或15所述的肽产物，其中所述肽包含一个或一个以上Aib残基。
21.根据权利要求1、14或15所述的肽产物，其中肽在C末端处包含一个或一个以上Aib残基。
22.根据权利要求1、14或15所述的肽产物，其具有以下结构:
Hisfaa2-Gln3-Gly4-Thrs-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-Ai
b16-aa17-Lys (N- ω -1'-烷基 β -D-匍萄糖醒酸基)18-aa19_NH2 ； (SEQ.1D.N0.318)，其中
aa2 为 Aib 或 Ac4c ；
aa17 为 Arg、hArg 或 Gln ；
aa19 为 Aib、Ac4c 或 Ac5c ;且
烷基为C8到C2。直链烷基链。
23.根据权利要求1、14或15所述的肽产物，其具有以下结构:
Hisfaa2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-Aib16-aa17-Lys (N- ω -1'-烷基 β -D-匍萄糖醒酸基)18-aa19-aa20_NH2 ； (SEQ.1D.N0.319)，其中aa2 为 Aib 或 Ac4c，aa17 为 Arg、hArg 或 Gin, aa19和aa20个别地为Aib、Ac4c或Ac5c ;且 烷基为C8到C2。直链烷基链。
24.根据权利要求1、14或15所述的肽产物，其具有以下结构:
Hi Sfaa2-Gln3-Gl Y4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Ly s12-Tyr13-Leu14-Asp15_aa
16-aa17-Lys (N- ω -1'-烷基 β -D-匍萄糖醒酸基)18-aa19_NH2 ； (SEQ.1D.N0.320)，其中
aa2 为 Aib 或 Ac4c ；
aa16 为 Aib 或 Ac4c ；
aa17 为 Arg、hArg 或 Gln ；
aa19 为 Aib、Ac4c 或 Ac5c ;且
烷基为C8到C2。直链烷基链。
25.根据权利要求1、14或15所述的肽产物，其中aa16和aa2。经环化以形成内酰胺键。
26.根据权利要求21所述的肽产物，其具有以下结构:
Hi Sfaa2-Gln3-Gl Y4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Ly s12-Tyr13-Leu14-Asp15_aa16-aa17Ala18-Ala19-aa20-Glu21-Phe22_I Ie23-Lys (Ν_ω -1f -烷基 β _D_ 匍萄糖醒酸基)24_Trp25_Leu26_aa27_Asn28_Thr29_NH2 ； (SEQ.1D.N0.321)，其中aa2 为 Aib 或 Ac4c ； aa16和aa2。各自个别地为Lys或Glu且通过其侧链环化以形成内酰胺键； aa17 为 Arg、hArg 或 Gln ； aa27 为 Met 或 Nle ;且 烷基为C8-C2ci直链烷基链。`
27.根据权利要求1、14或15所述的肽产物，其中aa12和aa16经环化以形成内酰胺键。
28.根据权利要求14所述的肽产物，其具有以下结构:
Hi S1-Ba2-Gln3-Gl Y4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-TYr10-Ser11-Ba12-Tyr13-Leu14-Asp15-Ba16-aa17-Lys (N- ω-1f -烷基 β-D-葡萄糖醒酸基)18-aa19_aa2C)-NH2 ； (SEQ.1D.N0.323)，其中aa2 为 Aib 或 Ac4c ； aa12和aa16各自个别地为Lys或Glu且通过其侧链环化以形成内酰胺键； aa17 为 Arg 或 hArg ； aa19和aa20个别地为Aib、Ac4c或Ac5c ;且 烷基为C8-C2ci直链烷基链。
29.根据权利要求14所述的肽产物，其具有以下结构:
His1-Ac4c2-Gln3-GlY4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-环(Glu12-Tyr13-Leu14-Asp15-Lys16) -aa17-Lys (N- ω -1 '-烷基 β -D-葡萄糖醒酸基)18-Aib19-Aib20_NH2 ； (SEQ.1D.N0.324)，其中 aa12和aa16通过其侧链环化以形成内酰胺键；
aa17 为 Arg 或 hArg ;且 烷基为C12、C14.C16或C18直链烷基链。
30.根据权利要求1到29中任一权利要求所述的肽产物，其中X包含十二烷基烷基链。
31.—种化合物，其选自图1的表1或图2的表2中的化合物。
32.—种医药组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求1到31中任一权利要求所述的肽产物或其可接受的盐和至少一种医药上可接受的载剂或赋形剂。
33.一种治疗与胰岛素抵抗相关的病况的方法，其包含向有需要的个体投与根据权利要求I到31中任一权利要求所述的化合物。
34.一种治疗有需要的个体的糖尿病的方法，其包含向所述有需要的个体投与治疗有效量的胰高血糖素类似物，所述类似物包含SEQ.1D.N0.331的氨基酸残基a&1到aa17。
35.根据权利要求32所述的方法，其中所述胰高血糖素类似物包含SEQ.1D.N0.331的氨基酸残基Sa1到aa18。
36.根据权利要求32所述的方法，其中所述胰高血糖素类似物包含SEQ.1D.N0.331的氨基酸残基Sa1到aa19。
37.根据权利要求38所述的方法，其中所述胰高血糖素类似物包含SEQ.1D.N0.331的氨基酸残基Sa1到aa2(l。
38.根据权利要求34到37中任一权利要求所述的方法，其中所述胰高血糖素类似物经式I表面活性剂X修饰:
39.根据权利要求34到38中任一权利要求所述的方法，其中所述胰高血糖素类似物的所述投与引起体重减少。
40.一种治疗有需要的个体的心血管疾病的方法，其包含向所述有需要的个体投与治疗有效量的胰高血糖素类似物，所述类似物包含SEQ.1D.N0.331的氨基酸残基a&1到aa17。
41.根据权利要求40所述的方法，其中所述胰高血糖素类似物包含SEQ.1D.N0.331的氨基酸残基Sa1到aa18。
42.根据权利要求40所述的方法，其中所述胰高血糖素类似物包含SEQ.1D.N0.331的氨基酸残基Sa1到aa19。
43.根据权利要求40所述的方法，其中所述胰高血糖素类似物包含SEQ.1D.N0.331的氨基酸残基Sa1到aa2(l。
44.根据权利要求40到43中任一权利要求所述的方法，其中所述胰高血糖素类似物经式I表面活性剂X修饰:
45.根据权利要求40到44中任一权利要求所述的方法，其中所述心血管疾病与缺血性事件相关。
46.一种治疗有需要的个体的糖尿病的方法，其包含向所述有需要的个体投与治疗有效量的胰高血糖素类似物，所述类似物包含SEQ.1D.N0.1的氨基酸残基a&1到aa17。
47.根据权利要求46所述的方法，其中所述胰高血糖素类似物包含SEQ.1D.N0.1的氨基酸残基Sa1到aa18。
48.根据权利要求46所述的方法，其中所述胰高血糖素类似物包含SEQ.1D.N0.1的氨基酸残基Sa1到aa19。
49.根据权利要求46所述的方法，其中所述胰高血糖素类似物包含SEQ.1D.N0.1的氨基酸残基Sa1到aa20。
50.根据权利要求46到49中任一权利要求所述的方法，其中所述胰高血糖素类似物经式I表面活性剂X修饰:
51.根据权利要求46到50中任一权利要求所述的方法，其中所述胰高血糖素类似物的所述投与引起体重减少。
52.—种治疗有需要的个体的心血管疾病的方法，其包含向所述有需要的个体投与治疗有效量的胰高血糖素类似物，所述类似物包含SEQ.1D.N0.1的氨基酸残基a&1到aa17。
53.根据权利要求52所述的方法，其中所述胰高血糖素类似物包含SEQ.1D.N0.1的氨基酸残基Sa1到aa18。
54.根据权利要求52所述的方法，其中所述胰高血糖素类似物包含SEQ.1D.N0.1的氨基酸残基Sa1到aa19。
55.根据权利要求52所述的方法，其中所述胰高血糖素类似物包含SEQ.1D.N0.1的氨基酸残基Sa1到aa20。
56.根据权利要求52到55中任一权利要求所述的方法，其中所述胰高血糖素类似物经式I表面活性剂X修饰:
57.根据权利要求52到56中任一权利要求所述的方法，其中所述心血管疾病与缺血性事件相关。
【文档编号】C07H15/04GK103732617SQ201280035629
【公开日】2014年4月16日 申请日期:2012年5月17日 优先权日:2011年5月18日
【发明者】约翰·J·内斯特 申请人:梅德瑞斯糖尿病有限责任公司