贝前列素的生产方法
【专利摘要】本发明描述了一种用于制备合成的苯并前列环素类似物化合物的单一的同分异构体、尤其是贝前列素的具有药理活性的314d同分异构体的改进方法。与现有技术相比，所述方法是立体选择性的且比已知的用于制备这些化合物的方法需要更少的步骤。
【专利说明】贝前列素的生产方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2011年6月16日递交的美国临时申请N0.61/497，754的优先权，该美国临时申请的全部内容通过引用方式并入本文中。
【技术领域】 [0003]本申请涉及一种用于选择性地生产单一同分异构体苯并前列环素衍生物的方法，苯并前列环素衍生物包括贝前列素及其衍生物。本发明还涉及一种用于将α侧链连接至形成贝前列素以及相关衍生物的单一同分异构体关键中间体的新方法。
【背景技术】
[0004]前列环素衍生物为有用的药物化合物,其具有诸如抑制血小板聚集、减少胃液分泌、抑制损伤、和支气管扩张的活性。贝前列素为天然前列环素的一种合成的苯并前列环素类似物，在北美和欧洲其当前正用于治疗肺动脉高压和血管疾病(不包括肾病)的临床试验中。
[0005]在美国专利N0.5，202，447 以及 Tetrahedron Lett.31，4493，( 1990)中公开了式
(I)的贝前列素和有关的苯并前列环素类似物。此外，如在美国专利N0.7，345，181中描述的，已知一些用于生产苯并前列环素类似物的合成方法。
[0006]已知的合成方法通常需要中间体的一次或多次拆分以得到贝前列素或有关的苯并前列环素类似物的具有药物活性的同分异构体。另外，贝前列素或有关的苯并前列环素类似物的目前药物配方可由药物化合物的一些同分异构体组成，且这些同分异构体中仅有一种同分异构体主要负责该药物的药理活性。从当前的合成方法中分离贝前列素化合物的具有药用活性的同分异构体需要多个不适合商业化应用规模的制备型高效液相色谱HPLC或层析法纯化过程或多次再结晶。因此，期望得到一种有效的、商业上可应用的用于贝前列素或有关的苯并前列环素类似物的活性同分异构体的合成路径。
【发明内容】
[0007]本发明的目的在于提供一种能够以比现有技术更少的步骤且以商业上可用的量生产由通式(I)表示的、在同分异构方面基本上纯形式的药物化合物的方法。本发明的另一目的在于提供一种能够生产由通式(IV)和通式(V)表示的、在同分异构方面基本上纯形式的三环中间体的方法，该三环中间体可用于生产由通式(I)表示的药物化合物或其他类似的化合物。本发明的又一目的在于提供一种能够将α侧链连接至形成由通式(I)表示的药物化合物的单一同分异构体关键中间体的新方法。本发明还要求保护化合物(VII)的制备，其中，6、2a=H，该化合物(VII)也被专门称作纯度为95%_100%的二元醇单一同分异构体，其可转化成通式(I)的贝前列素和有关的衍生物。
[0008]一个实施方式提供了一种用于制备具有下列结构式(I)的化合物的方法:
[0009]
【权利要求】
1.一种用于制备下列结构式I)的化合物的方法:
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述结构式I)的化合物被制备成基本上纯的单一同分异构体。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，R1为阳离子或H；R2和R3为H ；R4和R5为CH30
4.根据权利要求1所述的方法，其中，R2、R3、R21PR6分别独立地表示三甲基甲硅烷基、二乙基甲娃烷基、叔丁基二甲基甲娃烷基、叔丁基二苯基甲娃烷基、苯基二甲基甲娃烷基或四氢吡喃基。
5.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤I)的环化加成是:反电子需求的狄尔斯-阿尔德反应以及随后的热脱羧反应。
6.根据权利要求1所述的方法，其中，芳构化步骤2)为利用碳载钯来处理结构式IV)的化合物。
7.一种用于制备下列结构式II)的立体选择性生产的异构化合物的方法:
8.根据权利要求7所述的方法，其中，R2a和R6分别独立地表示三甲基甲硅烷基、三乙基甲娃烷基、叔丁基二甲基甲娃烷基、叔丁基二苯基甲娃烷基、苯基二甲基甲娃烷基或四氣吡喃基。
9.根据权利要求7所述的方法，其中，所述步骤I)的环化加成是:反电子需求的狄尔斯-阿尔德反应以及随后的热脱羧反应。
10.根据权利要求7所述的方法，其中，芳构化步骤2)为利用碳载钯来处理结构式IV)的化合物。
11.一种用于制备下列结构式VII)的化合物的方法:
12.根据权利要求11所述的方法，其中，结构式VII)的化合物被制备成基本上纯的单一同分异构体。
13.一种由下列结构式表示的化合物:
14.根据权利要求13所述的化合物，其中，R4和R5分别为CH3。
15.一种用于制备下列结构式的基本上纯的化合物的方法:
16.根据权利要求15所述的方法，其中，所述羰基的选择性还原包括不对称催化剂。
17.根据权利要求15所述的方法，其中，步骤3)不是可选的，且ZICh2烷基-COOR12’，且R12’为CV6烷基。
18.根据权利要求15所述的方法，其中，步骤3)不是可选的，R4和R5分别为CH3,Z为(CH2)3COO R12，且R12为阳离子或H。
19.根据权利要求18所述的方法，其中，R12为阳离子且该阳离子为K+。
20.根据权利要求19所述的方法，其中，所得到的基本上纯的化合物包括大于99%的由下列结构式表示的同分异构体:
【文档编号】C07D307/93GK103717585SQ201280039348
【公开日】2014年4月9日 申请日期:2012年6月15日 优先权日:2011年6月16日
【发明者】维贾伊·沙玛, 海特史·巴特拉, 苏德尔散·图拉达尔 申请人:肺脏有限责任公司