被取代的甲磺酰胺衍生物作为类香草素受体配体的制作方法
【专利摘要】本发明涉及式(I)的被取代的甲磺酰胺衍生物作为类香草素受体配体，含这些化合物的药物组合物，及用于治疗和/或预防疼痛和其它疾病和/或病症的这些化合物。
【专利说明】被取代的甲磺酰胺衍生物作为类香草素受体配体
[0001]本发明涉及作为类香草素(vanilloid)受体配体的被取代的甲磺酰胺衍生物，含这些化合物的药物组合物，及用于治疗和/或预防疼痛及其它疾病和/或病症的这些化合物。
[0002]在医学中疼痛，尤其是神经性疼痛的治疗极为重要。全世界均需要有效的疼痛疗法。迫切需要对慢性及非慢性疼痛状态进行患者为中心及目标导向治疗(patient-focusedand target-oriented treatment),认为这意味着可成功且满意地治疗患者的疼痛,这亦被记载于许多科学研究，且最近出现于应用止痛药或伤害感受的基础研究领域。
[0003]类香草素受体亚型I (VR1/TRPV1),通常亦称为辣椒素受体，为治疗疼痛的合适起始点，尤其是选自急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛和内脏疼痛的疼痛。该受体尤其被类香草素例如辣椒素、热和质子刺激，且在疼痛形成中起重要作用。此外，该受体对许多其它生理和病理生理过程而言是重要的，且为用于治疗许多其它病症的合适靶标，所述其它病症例如偏头痛、抑郁症、神经退行性疾病、认知障碍、焦虑状态、癫痫症、咳嗽、腹泻、搔痒、炎症、心血管系统病症、进食病症、药物依赖、药物滥用及尿失禁。
[0004]除了关于对类香草素受体I (VR1/TRPV1受体)具有亲和力本身(效能和功效)之外，需要具有相当或更好性质的其它化合物。
[0005]因此，改善所述化合物的代谢稳定性、在水性介质中的溶解度或渗透性可为有利的。这些因素可对口服生物利用度具有有益作用，或可改变PK/PD (药代动力学/药效动力学)概况；例如，其可引起更有益的有效性时期。
[0006]因此，本发明的目标为提供新颖化合物，优选相对于现有技术化合物具有优势。所述化合物应特别适合作为药物组合物中的药理活性成分，优选作为用于治疗和/或预防至少部分地由类香草素受体I (VR1/TRPV1受体)介导的病症或疾病的药物组合物中的药理活性成分。
[0007]此目标由本文描述的主题来实现。
[0008]意外地发现如下所示通式(I)的被取代化合物，对类香草素受体亚型I (VRl/TRPVl受体)显示出显著的亲和力，因此特别地适合用于预防和/或治疗至少部分地由类香草素受体I (VR1/TRPV1)介导的病症或疾病。
[0009]因此本发明涉及通式(I)的被取代化合物，其任选以单一立体异构体或立体异构体混合物的形式、以游离化合物和/或其生理上可接受的盐形式，
【权利要求】
1.一种通式(I)的被取代化合物，
2.权利要求1的被取代化合物，其特征在于
R1 和 R2 残基中的一个表示 CH2-N (R8) -S (=0) 2-R9， 其中R8代表H、CH3或C2H5，及 其中R9代表NH2、CH3或C2H5, 及 R1 和 R2 的相应剩余残基选自 H、F、Cl、Br、1、CH3、CH2-OH、CH2_0-CH3、CF3、0H 和 0_CH3。
3.权利要求1或2的被取代化合物，其特征在于 R2 表示 CH2-N (R8) -S (=0) 2-R9， 其中R8代表H、CH3或C2H5，及 其中R9代表NH2、CH3或C2H5,
及 R1 选自 H、F、Cl、Br、1、CH3、CH2-OH, CH2-0-CH3> CF3> OH 和 0_CH3。
4.前述权利要求中任一项的被取代化合物，其特征在于R3选自H、F、C1、CH3、CF3、0H和O-CH3。
5.前述权利要求中任一项的被取代化合物，其特征在于 Z代表N，及 R4a代表H， 或
Z 代表 C-R4b, 其中R4b代表H或CH3,及 R4a代表H。
6.前述权利要求中任一项的被取代化合物，其特征在于R5代表H。
7.前述权利要求中任一项的被取代化合物，其特征在于X代表N。
8.前述权利要求中任一项的被取代化合物，其特征在于R6代表CF3、叔丁基或环丙基。
9.前述权利要求中任一项的被取代化合物，其特征在于 η表示O或I, E 选白 CH2, CH2-CH2, CH2-CH2-CH2, CH = CH, C = C, CH2-0、CH2-CH2-CKCH2-CH2-CH2-CK CH2-O-CH2, CH2-CH2-O-CH2, CH2-CH2-CH2-O-CH2, CH2-O-CH2-CH2,CH2-CH2-O-CH2-CH2、CH2-CH2-CH2-O-CH2-CH2、CH2-O-CH2-CH2-CH2、CH2-CH2-O-CH2-CH2-CH2、CH2-CH2-CH2-0-CH2-CH2-CH2、CH2-O-CH2-O' CH2-CH2-O-CH2-O' CH2-CH2-CH2-O-CH2-O'CH2-O-CH2-CH2-O, CH2-CH2-O-CH2-CH2-O, CH2-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O, CH2-O-CH2-CH2-CH2-O,CH2-CH2-O-CH2-CH2-CH2-O' CH2-CH2-CH2-0-CH2-CH2-CH2-0、O、O-CH2、O-CH2-CH2' O-CH2-CH2-CH2、O-CH2-O' O-CH2-CH2-O' O-CH2-CH2-CH2-O' O-CH2-S' O-CH2-CH2-S' O-CH2-CH2-CH2-S' S、S-CH2、S-CH2-CH2' S-CH2-CH2-CH2' S-CH2-O' S-CH2-CH2-O 和 S-CH2-CH2-CH2-O, R7代表Cm脂族残基，其中CV4脂族残基可为未被取代或被1、2或3个相互独立地选自F、C1、0H和O-CH3的取代基单取代、二取代或三取代，优选其中CV4脂族残基可为未被取代或被OH或O-CH3单取代， C3_6环脂族残基或3至6元杂环脂族残基，其在各种情况下为未被取代或被1、2或3个相互独立地选自 F、Cl、CH3> C2H5, CH2-OH, CF3> OH、O-CH3> NH2, NH (CH3)和 N (CH3) 2 的取代基单取代、或二取代或三取代，优选在各种情况下为未被取代或被F、Cl、Br、1、CH3、0H或OCH3单取代； 或未被取代的C3_6环脂族残基，其与未被取代的苯基缩合， 苯基或5或6元单环杂芳基，其在各种情况下相互独立地为未被取代或被1、2或3个相互独立地选自F、Cl、CH3> C2H5, CF3> OH、O-CH3和O-CF3的取代基单取代、或二取代或三取代， 条件是如果R7代表苯基、6元单环杂芳基或3至6元杂环脂族残基，则η为I ; 或苯基，其与选自C3_6环脂族残基和3至6元杂环脂族残基的其它环进行缩合以形成双环体系，其中所述环体系为未被取代，或被1、2或3个相互独立地选自F、C1、CH3、C2H5、CF3、OH、O-CH3和O-CF3的取代基单取代、或二取代或三取代。
10.前述权利要求中任一项的被取代化合物，其特征在于 n表示O或1, E 选白 CH2, CH2-CH2, CH2-CH2-CH2, CH = CH, C = C, CH2-0、CH2-CH2-CKCH2-CH2-CH2-CK CH2-O-CH2, CH2-CH2-O-CH2, CH2-CH2-CH2-O-CH2, CH2-O-CH2-CH2,CH2-CH2-O-CH2-CH2、CH2-CH2-CH2-O-CH2-CH2, CH2-O-CH2-CH2-CH2、CH2-CH2-O-CH2-CH2-CH2、CH2-CH2-CH2-0-CH2-CH2-CH2、CH2-O-CH2-O' CH2-CH2-O-CH2-O' CH2-CH2-CH2-O-CH2-O'CH2-O-CH2-CH2-O, CH2-CH2-O-CH2-CH2-O, CH2-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O, CH2-O-CH2-CH2-CH2-O,CH2-CH2-O-CH2-CH2-CH2-O' CH2-CH2-CH2-0-CH2-CH2-CH2-0、O、0_CH2、O-CH2-CH2' O-CH2-CH2-CH2、O-CH2-O' O-CH2-CH2-O' O-CH2-CH2-CH2-O' O-CH2-S' O-CH2-CH2-S' O-CH2-CH2-CH2-S' S、S-CH2、S-CH2-CH2' S-CH2-CH2-CH2' S-CH2-O' S-CH2-CH2-O 和 S-CH2-CH2-CH2-O, R7代表未被取代的CV4脂族残基，优选选自甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基和叔丁基， 环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环戊烯基、环己烯基、二氢茚基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基或四氢吡喃基，其在各种情况下相互独立地为未被取代或被I或2个相互独立地选自F、Cl、CH3、OH和O-CH3的取代基单取代或二取代； 苯基，其为未被取代或被1、2或3个相互独立地选自F、C1、CH3、CF3、0H、O-CH3和O-CF3的取代基单取代、或二取代或三取代； 呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基或噻唑基，其为未被取代或被I或2个相互独立地选自F、Cl、CH3、CF3> OH、O-CH3和O-CF3的取代基单取代或二取代； 或吡啶基或嘧啶基，其为未被取代或被I或2个相互独立地选自F、Cl、CH3> CF3> 0H、O-CH3和O-CF3的取代基单取代或二取代； 条件是如果R7代表苯基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基或四氢吡喃基，则η为I ; 或苯基，其与二氧杂环戊基、 二氧杂环己基或二氢吡咯基进行缩合以形成双环体系，所述双环体系选自苯并二氧杂环戊基、苯并二氧杂环己基、吲哚基和异吲哚基，其中所述环体系为未被取代。
11.权利要求1、2或4-10中任一项的被取代化合物，其特征在于 R1 和 R2 残基中的一个表示 CH2-N (R8) -S (=0) 2-R9， 其中R8代表H、CH3或C2H5，及 其中R9代表NH2、CH3或C2H5, 及 R1 和 R2 的相应剩余残基选自 H、F、Cl、Br、1、CH3、CH2-OH、CH2_0-CH3、CF3、0H 和 O-CH3, R3 选自 H、F、Cl、CH3 和 O-CH3, Z代表N，及 R4a代表H， 或
Z 代表 C-R4b, 其中R4b代表H或CH3,及 R4a代表H， R5代表H， X代表N或CH， R6代表CF3、叔丁基或环丙基， η表示O或I, E 选自 CH2, CH2-CH2, CH=CH, C = C, CH2-0、CH2-CH2-CK CH2-CH2-CH2-CKCH2-O-CH2, CH2-CH2-O-CH2、CH2-CH2-CH2-O-CH2、CH2-O-CH2-CH2, CH2-CH2-O-CH2-CH2,CH2-CH2-CH2-O-CH2-CH2, CH2-O-CH2-CH2-CH2, CH2-CH2-O - CH2-CH2-CH2、CH2-CH2-CH2-0-CH2-CH2-CH2、CH2-O-CH2-O' CH2-CH2-O-CH2-O' CH2-CH2-CH2-O-CH2-O'CH2-O-CH2-CH2-O, CH2-CH2-O-CH2-CH2-O, CH2-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O, CH2-O-CH2-CH2-CH2-O,CH2-CH2-O-CH2-CH2-CH2-O' CH2-CH2-CH2-0-CH2-CH2-CH2-0、O、0_CH2、O-CH2-CH2' O-CH2-CH2-CH2、S、S-CH2' S-CH2-CH2' S-CH2-CH2-CH2' S-CH2-O' S-CH2-CH2-O 和 S-CH2-CH2-CH2-O, R7代表甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基或叔丁基， 环丙基、环戊基、环己基、环己烯基、二氢茚基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基或四氢吡喃基，其在各种情况下相互独立地为未被取代或被I或2个相互独立地选自F、C1和CH3的取代基单取代或二取代； 未被取代的苯基， 呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基或噻唑基，其在各种情况下为未被取代， 条件是如果R7代表未被取代的苯基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基或四氢吡喃基，则η为
I ;或苯基，其与二氧杂环戊基或二氢吡咯基进行缩合以形成双环体系，所述双环体系选自苯并二氧杂环戊基和吲哚基，其中所述环体系为未被取代。
12.前述权利要求中任一项的被取代化合物，任选呈单一立体异构体或立体异构体混合物的形式、呈游离化合物的形式和/或其生理上可接受的盐形式，其选自以下: 1)2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基甲基)苯基)-N-((2-戊基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺； 2)2- (3-氟-4-(甲基磺酰胺基甲基)苯基)-N- ((2- (3-甲氧基丙基)_6_ (三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺； 3)2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基甲基)苯基)-N-((2-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺； 4)(E)-N-((2-(3, 3- 二甲基丁 -1-烯基)-6-(三氟甲基)吡啶_3_基)甲基)-2- (3-氟-4-(甲基磺酰胺基甲基)苯基)丙酰胺； 5)N-((2-环戊基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基甲基)苯基)丙酰胺； 6)N-((2-环己基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基甲基)苯基)丙酰胺； 7)N-((2-(4，4-二氟环己基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)_2_(3-氟-4-(甲基磺酰胺基甲基)苯基)丙酰胺； 8)N-((2-环己烯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基甲基)苯基)丙酰胺； 9)N-((2-(环己基甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基甲基)苯基)丙酰胺； 10)2- (3-氟-4-(甲基磺酰胺基甲基)苯基)-N- ((2-(哌啶-1-基甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺； 11) N-((2-苄基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基甲基)苯基)丙酰胺； 12)2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基甲基)苯基)-N-((2-苯乙基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺； 13)(E)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基甲基)苯基)-N-((2-苯乙烯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺； 14)2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基甲基)苯基)-N-((2-(苯基乙炔基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺； 15)2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基甲基)苯基)-N-((2-异丙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺； 16)N- ((2- 丁氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2- (3-氟-4-(甲基磺酰胺基甲基)苯基)丙酰胺； 17)N-((2-(环丙基甲氧基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基甲基)苯基)丙酰胺；18)N-((2-(环己基甲氧基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基甲基)苯基)丙酰胺； 19)N-(2-(环戊基氧基)-4-(三氟甲基)苄基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基甲基)苯基)丙酰胺； 20)N- ((2-(环戊基氧基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2- (3-氟-4-(甲基磺酰胺基甲基)苯基)丙酰胺； 21)N- (4-叔丁基-2-(环戊基氧基)苄基)-2- (3-氟-4-(甲基磺酰胺基甲基)苯基)丙酰胺； 22)N- ((6-叔丁基-2-(环戊基氧基)吡啶-3-基)甲基)-2- (3-氟-4-(甲基磺酰胺基甲基)苯基)丙酰胺； 23)N-((2-(环戊基氧基)-6-环丙基吡啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基甲基)苯基)丙酰胺； 24)N-((2- (2, 3- 二氢-1H-茚-2-基氧基)-6-(三氟甲基)吡啶_3_基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基甲基)苯基)丙酰胺； 25)2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基甲基)苯基)-N-((2-(四氢_2H_吡喃-4-基氧基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺； 26)2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基甲基)苯基)-N-((2-苯氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺； 27)N-((2-异丙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-(3-甲氧基-4-(甲基磺酰胺基甲基)苯基)丙酰胺； 28)N- ((2- 丁氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2- (3-羟基-4-(甲基磺酰胺基甲基)苯基)丙酰胺； 29)N- ((2- 丁氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2- (3-甲氧基-4-(甲基磺酰胺基甲基)苯基)丙酰胺； 30)2-(4-(乙基磺酰胺基甲基)-3-氟苯基)-N-((2-异丙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺； 31)N-((2-丁氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-(4-(乙基磺酰胺基甲基)_3_氟苯基)丙酰胺； 32)1-{[2-异丙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-3-{4-[(氨磺酰基氨基)甲基]苯基}服； 33)1-{[2-丁氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-3-{4-[(氨磺酰基氨基)甲基]苯基I服; 34)1-{[2-环戊基氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-3-{4-[(氨磺酰基氨基)甲基]苯基}服； 35)1-{3-氟-4-[(氨磺酰基氨基)甲基]苯基}-3-{[2-乙氧基-6-(三氟甲基)吡唳_3_基]甲基}脲； 36)1-{3-氟-4-[(氨磺酰基氨基)甲基]苯基}-3-{[2-异丙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}脲； 37)1-{3-氟-4-[(氨磺酰基氨基)甲基]苯基}-3-{[2_ 丁氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}脲；38)1-{3-氟-4-[(氨磺酰基氨基)甲基]苯基}-3-{[2-环戊基氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}脲； 39)N-((2-( 丁基硫代)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基甲基)苯基)丙酰胺； 40)2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基甲基)苯基)-N-((2-(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙基硫代)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺； 41)N-((2-(环戊基硫代)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基甲基)苯基)丙酰胺； 42)2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基甲基)苯基)-N-((2-(2-苯氧基乙基硫代)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺； 43)N-((2-(环己基硫代)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基甲基)苯基)丙酰胺； 44)Ν-((2-(1Η-吲哚-6-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)_2_(3-氟-4-(甲基磺酰胺基甲基)苯基)丙酰胺； 45)N-((2-(苯并[d][l，3] 二氧杂环戊烯-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基甲基)苯基)丙酰胺； 46)2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基甲基)苯基)-N-((2-(呋喃-3-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺； 47)2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基甲基)苯基)-N-((2-(噻吩-2-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺； 48)2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基甲基)苯基)-N-((2-(噻吩-3-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺；和 49)2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基甲基)苯基)-N-((2-(噻唑-4-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺。
13.—种药物组合物，其含有至少一种权利要求1-12中任一项的被取代化合物。
14.一种权利要求1-12中任一项的被取代化合物，其用于治疗和/或预防一种或多种选自以下的疾病和/或病症:疼痛，优选选自急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、内脏疼痛和关节疼痛；痛觉过敏；异常性疼痛；灼痛；偏头痛；抑郁；神经紧张疾病；轴突损伤；神经退行性疾病，优选选自多发性硬化症、阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿病；认知功能障碍，优选认知缺陷状态，尤其优选记忆障碍；癫痫；呼吸疾病，优选选自哮喘、支气管炎和肺部炎症；咳嗽；尿失禁；膀胱活动过度(OAB);胃肠道病症和/或损伤；十二指肠溃疡；胃溃疡；肠易激综合征；中风；眼睛刺激；皮肤刺激；神经性皮肤疾病；过敏性皮肤疾病；银屑病；白斑病；单纯疱疹；炎症，优 选肠道、眼睛、膀胱、皮肤或鼻腔粘膜炎症；腹泻；搔痒；骨质疏松症；关节炎；骨性关节炎；风湿性疾病；进食病症，优选选自食欲过盛、恶病质、厌食症和肥胖症；药物依赖；药物滥用；药物依赖中的停药症状；药物优选天然或合成类鸦片耐受性的产生；毒品依赖；毒品滥用；毒品依赖中的戒断症状；酒精依赖；酒精滥用和酒精依赖中的戒断症状；用于利尿、用于抗尿钠排泄、用于影响心血管系统、用于增加警觉性、用于治疗伤口和/或灼伤、用于治疗切断的神经、用于增加性欲、用于调节运动活动、用于抗焦虑、用于局部麻醉和/或用于抑制不良副作用，优选选自通过给予类香草素受体I (VR1/TRPV1受体)激动剂引发的过热、高血压和支气管收缩，所述激动剂优选选自辣椒素、树脂毒素、奥伐尼、阿伐尼、SDZ-249665、SDZ-249482、纽伐尼和卡萨伐尼。
15.一种治疗和/或预防病症和/或疾病的方法，所述病症和/或疾病选自:疼痛，优选选自急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、内脏疼痛和关节疼痛；痛觉过敏；异常性疼痛；灼痛；偏头痛；抑郁；神经紧张疾病；轴突损伤；神经退行性疾病，优选选自多发性硬化症、阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿病；认知功能障碍，优选认知缺陷状态，尤其优选记忆障碍；癫痫；呼吸疾病，优选选自哮喘、支气管炎和肺部炎症；咳嗽；尿失禁；膀胱活动过度(OAB);胃肠道病症和/或损伤；十二指肠溃疡；胃溃疡；肠易激综合征；中风；眼睛刺激；皮肤刺激；神经性皮肤疾病；过敏性皮肤疾病；银屑病；白斑病；单纯疱疹；炎症，优选肠道、眼睛、膀胱、皮肤或鼻腔粘膜炎症；腹泻；搔痒；骨质疏松症；关节炎；骨性关节炎；风湿性疾病；进食病症，优选选自食欲过盛、恶病质、厌食症和肥胖症；药物依赖；药物滥用；药物依赖中的停药症状； 药物优选天然或合成类鸦片耐受性的产生；毒品依赖；毒品滥用；毒品依赖中的戒断症状；酒精依赖；酒精滥用和酒精依赖中的戒断症状；用于利尿、用于抗尿钠排泄、用于影响心血管系统、用于增加警觉性、用于治疗伤口和/或灼伤、用于治疗切断的神经、用于增加性欲、用于调节运动活动、用于抗焦虑、用于局部麻醉和/或用于抑制不良副作用，优选选自通过给予类香草素受体I (VR1/TRPV1受体)激动剂引发的过热、高血压和支气管收缩，所述激动剂优选选自辣椒素、树脂毒素、奥伐尼、阿伐尼、SDZ-249665、SDZ-249482、纽伐尼和卡萨伐尼，所述方法包括给予哺乳动物有效量的至少一种权利要求1-12中任一项的化合物。
【文档编号】C07D213/40GK103906734SQ201280046885
【公开日】2014年7月2日 申请日期:2012年9月25日 优先权日:2011年9月26日
【发明者】R.弗兰克-福尔蒂恩, G.巴伦贝格, T.克里斯托弗, B.莱施, 李智雨 申请人:格吕伦塔尔有限公司