制备喹啉衍生物的方法
【专利摘要】本发明公开了一种制备式I的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：其中R1为卤基；R2为卤基；R3为(C1-C6)烷基或任选被杂环烷基取代的(C1-C6)烷基；R4为(C1-C6)烷基；并且Q为CH或N；包括：(a)将1，1-环丙烷二羧酸与亚硫酰氯在极性非质子溶剂中接触；(b)向步骤(a)的混合物添加和叔胺碱以形成式A的化合物；以及(c)将式A的化合物与式B的胺偶联以形成式I的化合物。
【专利说明】制备喹啉衍生物的方法
[0001] 相关申请案
[0002] 本专利申请要求2011年10月20日提交的美国临时专利申请61/549, 312的优先 权权益，该临时专利申请的整个内容以引用方式并入本文。
【技术领域】
[0003] 本公开涉及制备可用于调节蛋白激酶酶活性的化合物的方法。更具体地讲，本公 开涉及制备可用于调节诸如增殖、分化、程序性细胞死亡、迁移和趋化侵袭的细胞活性的化 合物的方法。
[0004] 发明背景
[0005] 对肿瘤生长和存活所需的两个关键细胞过程-细胞增殖和血管生成的调节 (尤其是抑制）（Matter A. Drug Disc Technol20016,1005-1024)是开发小分子药物有 吸引力的目标。抗血管生成疗法代表了治疗实体瘤以及与错调血管化（dysregulated vascularization)相关的其他疾病的可能重要的途径，这些疾病包括缺血性冠状动脉疾 病、糖尿病视网膜病变、牛皮癣和类风湿性关节炎。同样，需要抗细胞增殖剂以减缓或停止 肿瘤的生长。
[0006] 抗血管生成和抗增殖活性的小分子调节的一个这样的靶标是c-Met。激酶c-Met 是包括Met、Ron和Sea的异二聚受体酪氨酸激酶（RTK)亚家族的原型成员。c-Met的表达 发生在多种多样的细胞类型中，包括上皮、内皮和间充质细胞，在这些细胞中受体的激活诱 导细胞迁移、侵袭、增殖以及与"侵袭性细胞生长"相关的其他生物活性。因此，通过c-Met 受体激活的信号转导负责肿瘤细胞的许多特性。
[0007] N-(4-{ [6, 7-双（甲基氧基）喹啉-4-基]氧基}苯基）W -(4-氟苯基）环丙 烷-1，1-二甲酰胺和^[3-氟-4-({6-(甲基氧基）-7-[(3-吗啉-4-基丙基）氧基]喹 啉-4-基}氧基）苯基]-N' -(4-氟苯基）环丙烷-1，1-二甲酰胺是目前正作为一系列癌 症的治疗措施而进行临床研究的c-Met的两种小分子抑制剂。因此，持续需要制备这两种 有前景的癌症疗法的新且有效的方法。 发明概要
[0008] 这些和其他需要通过涉及式A的化合物的制备方法的本发明而满足：
[0009]
【权利要求】
1. 一种制备式A的化合物的方法：
其中R2为H、F、C1或&; 所述方法包括： (a) 将1，1_环丙烷二羧酸与亚硫酰氯在极性非质子溶剂中接触；以及 (b) 向步骤（a)的混合物添加
和叔胺碱。
2. 根据权利要求1所述的方法，其中所述极性非质子溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、乙 酸乙酯、乙酸异丙酯、丙酮、二甲基甲酰胺、乙腈和二甲基亚砜或其组合。
3. 根据权利要求1所述的方法，其中所述极性非质子溶剂为乙酸异丙酯。
4. 根据权利要求1所述的方法，其中相对于所用的1，1_环丙烷二羧酸的体积使用大约 5至10体积的极性非质子酸。
5. 根据权利要求1所述的方法，其中相对于所用的1，1_环丙烷二羧酸的体积使用大约 8体积的极性非质子酸。
6. 根据权利要求1所述的方法，其中使用大约I. 01至1. 2摩尔当量的亚硫酰氯。
7. 根据权利要求1所述的方法，其中使用大约1. 05摩尔当量的亚硫酰氯。
8. 根据权利要求1所述的方法，其中将步骤（a)的混合物在环境温度下搅拌2至24小 时。
9. 根据权利要求1所述的方法，其中将步骤（a)的混合物在大约24-26°C下搅拌6至 16小时。
10. 根据权利要求1所述的方法，其中将任选取代的苯胺和所述叔胺碱作为极性非质 子溶剂中的混合物添加到步骤（a)的混合物。
11. 根据权利要求10所述的方法，其中所述苯胺为4-氟苯胺并且所述叔胺碱为三乙 胺。
12. 根据权利要求10所述的方法，其中相对于所用的1，1_环丙烷二羧酸的摩尔数使用 大约I. 01至1. 5摩尔当量的苯胺，并且相对于所用的1，1-环丙烷二羧酸的摩尔数使用大 约I. 01至1. 5摩尔当量的叔胺碱。
13. 根据权利要求10所述的方法，其中步骤（b)中的所述极性非质子溶剂选自二氯甲 烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、丙酮、二甲基甲酰胺、乙腈和二甲基亚砜或其组合。
14. 根据权利要求10所述的方法，其中步骤（b)中的所述极性非质子溶剂为乙酸异丙 酯。
15. 根据权利要求14所述的方法，其中使用大约2体积的乙酸异丙酯。
16. 根据权利要求1所述的方法，其中让步骤（b)的所得混合物在环境温度下搅拌大约 0. 75至4小时。
17. 根据权利要求1所述的方法，还包括用浓碱水溶液猝灭步骤（b)的混合物。
18. 根据权利要求17所述的方法，其中所述碱水溶液选自NaOH、KOH或Κ3Ρ04。
19. 一种制备式A的化合物的方法
其中R2为H、F、C1或&; 包括 (a) 在室温下将1，1_环丙烷二羧酸与亚硫酰氯在乙酸异丙酯中接触； (b) 向步骤（a)的混合物添加
三乙胺； (c) 用浓氢氧化钠水溶液猝灭所述混合物； (d) 将化合物A萃取到稀碱水溶液中； (e) 用HCl酸化所述混合物；以及 (f) 通过过滤分离化合物A。
20. -种制备式A-I的化合物的方法：
包括 (a) 在室温下将1，1_环丙烷二羧酸与亚硫酰氯在乙酸异丙酯中接触；以及 (b) 向步骤（a)的混合物添加在乙酸异丙酯中包含4-氟苯胺和三乙胺的混合物。
21. -种制备式A-I的化合物的方法：
包括 (a) 在室温下将1，1_环丙烷二羧酸与亚硫酰氯在乙酸异丙酯中接触； (b) 向步骤（a)的混合物添加在乙酸异丙酯中包含4-氟苯胺和三乙胺的混合物； (c) 用浓氢氧化钠水溶液猝灭步骤（b)的混合物； (d) 将化合物A-I萃取到稀碱水溶液中； (e) 用HCl酸化步骤⑷的混合物；以及 (f) 通过过滤分离化合物A。
22. 根据权利要求1-21所述的方法，其中产物化合物A或A-I受大约5 %或更少的双 酰胺
污染。
23. -种制备如上文所定义的式I化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
其中： R1为卤基； R2为卤基； R3为（C1-C6)烷基或任选被杂环烷基取代的（C1-C 6)烷基； R4为（C「C6)烷基；并且 Q为CH或N ; 包括： (a) 将1，1_环丙烷二羧酸与亚硫酰氯在极性非质子溶剂中接触； (b) 向步骤（a)的混合物添加
和叔胺碱以形成式A的化合物；
(c) 将式A的化合物与式B的胺偶联以形成式I的化合物。
24. 根据权利要求23所述的方法，其中所述式I的化合物为化合物1。
25. 根据权利要求23所述的方法，其中所述式I的化合物为化合物2。
26. -种对二羧酸进行单酰胺化的方法，所述方法包括： (a) 将二羧酸与亚硫酰氯在极性非质子溶剂中接触；以及 (b) 向步骤（a)的混合物添加伯胺和叔胺碱。
【文档编号】C07D413/12GK104395284SQ201280054241
【公开日】2015年3月4日 申请日期:2012年10月22日 优先权日:2011年10月20日
【发明者】乔·安·威尔逊, 斯里拉姆·纳加纳坦, 马修·普法伊弗, 尼尔·G·安德森 申请人:埃克塞里艾克西斯公司