盐酸伊达比星的结晶的制作方法
【专利摘要】本发明涉及制备结晶盐酸伊达比星的方法，包含如下步骤：(i)制备包含(a)盐酸伊达比星、(b)至少一种醇和(c)水的混合物，其中所述醇选自1-丁醇、2-丁醇和1-戊醇，和(ii)由所述混合物结晶出盐酸伊达比星。
【专利说明】盐酸伊达比星的结晶
[0001]本发明涉及结晶盐酸伊达比星、其制备方法和含此结晶盐酸伊达比星的药物组合物。
[0002]伊达比星(4-去甲氧基柔红霉素；(151，35)-3_乙酸基-3，5，12_ 二羟基-6，11- _.氧代-1，2, 3, 4, 6, 11-六氢并四苯-1-基3-氨基-2，3, 6- 二去氧-a -L-来苏-己吡喃糖苷(hexopyranosid))及其酸加成盐如盐酸伊达比星,是蒽环霉素类化合物,其自1980年代以来已被用作治疗各种肿瘤的细胞抑制剂。
[0003]由U.S.专利4，046，878已知制备盐酸伊达比星的方法。在此方法中，4_去甲氧基柔红霉酮与1-氯-2，3, 6- 二去氧-3- 二氟乙酰胺基-4- 二氟乙酰氧基-a -L-来苏吡喃糖在卤化汞存在下缩合。所述缩合产物首先用甲醇接着用氢氧化钠转化和然后用盐酸转变成酸加成盐。
[0004]J.Swenton {Tetrahedron 40:4625 (1984))描述了另一种制备盐酸伊达比星的方法，所述方法是基于伊达比星酮苷元(Idarubicinonaglycon)的糖基化作用。
[0005]已知当许多活性药物成分以无定形形式或作为若干不同的结晶变体的混合物存在时，它们不够稳定、溶解度较差并且加工困难。因此，希望提供在稳定的结晶变体中的活性药物成分。
[0006]对于由现有技术已知的盐酸伊达比星，已发现它不存在于稳定的结晶变体中。因此，在当前可得的盐酸伊达比星中，在典型贮存条件下的贮存期间已观察到了持续分解。此分解的原因在于盐酸伊达比星的糖基团水解，由此导致4-去甲氧基柔红霉酮相应地增加。但是，由此大量变质的盐酸伊达比星是药物组合物不可接受的。
[0007]PL 195 417 BI中公开了盐酸伊达比星的结晶变体。制备盐酸伊达比星的这一结晶变体是通过由甲醇与异丙醇的混合物结晶出盐酸伊达比星，用异丙醇洗涤所得的晶体并接着再次由水与异丙醇的混合物结晶出盐酸伊达比星。
[0008]在PL 195 417 BI中提出了假设:盐酸伊达比星以不同的变体存在并因此是多晶型的。
[0009]考虑所引述的现有技术，理想的是除了由PL 195 417 BI已知的结晶变体之外还具有可得的盐酸伊达比星的另一种结晶变体。此变体与已知的盐酸伊达比星相比在各种贮存条件下，特别是各种温度下应当优选具有提高的稳定性。
[0010]因此，本发明的目的在于提供盐酸伊达比星的另一种结晶形式。盐酸伊达比星的此结晶形式应当额外地具有高的稳定性，使其特别适合于以特定的方式用作活性药物成分。
[0011]另外，本发明的目的是提供制备该类结晶盐酸伊达比星的方法以及含有该类结晶盐酸伊达比星的药物组合物。
[0012]所述目的由独立权利要求的主题得以实现。
[0013]因此，本发明提供了制备结晶盐酸伊达比星的方法，其包括下述步骤:
( i)制备包含(a)盐酸伊达比星、(b)至少一种醇和(C)水的混合物，其中所述醇选自
1-丁醇、2-丁醇和1-戊醇，和(ii)由所述混合物结晶出盐酸伊达比星。
[0014]另外，提供的结晶盐酸伊达比星具有X-射线衍射图案，其中至少在下面范围的衍射角(2Θ)处发生反射(对于每一给出的范围至少一个反射):7.2-7.7; 11.7-12.2;16.2-16.7; 16.7 - 17.2; 19.6 - 20.1; 19.8 - 20.3; 22.2 - 22.7 和 22.9 - 23.4。
[0015]本发明还提供了药物组合物，所述药物组合物含有上述的结晶盐酸伊达比星以及药物可接受的载体。
[0016]结晶盐酸伊达比星根据本发明制备。
[0017]此结晶盐酸伊达比星至少特征在于粉末X-射线衍射图案，其中至少在下面范围的衍射角(2 Θ )处发生反射(对于每一给出的范围至少一个反射):7.2-7.7; 11.7-12.2; 16.2-16.7; 16.7-17.2; 19.6-20.1; 19.8 - 20.3; 22.2 - 22.7 和 22.9-
23.4。
[0018]根据一个优选的实施方案，所述结晶盐酸伊达比星具有粉末X-射线衍射图案，其中至少在下面的衍射角2 Θ处发生发射:7.54; 12.06; 16.52; 16.93; 19.86; 20.14;
22.47; 23.13。
[0019]根据一个特别优选的实施方案，所述结晶盐酸伊达比星特征在于粉末X-射线衍射图案，其中至少在根据下表的衍射角(2 Θ )处发生具有相对强度P(%)的反射:
【权利要求】
1.制备结晶盐酸伊达比星的方法，包括如下步骤: (i)制备包含(a)盐酸伊达比星、(b)至少一种醇和(C)水的混合物，其中所述醇选自1-丁醇、2-丁醇和1-戊醇，和 (?)由所述混合物结晶出盐酸伊达比星。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于:所述至少一种醇(b)是1-丁醇。
3.根据权利要求1或2的方法，其特征在于:在步骤(i)中盐酸伊达比星的含量在3-100 g/Ι的范围，优选在3-50 g/Ι的范围，更优选在3-30 g/Ι的范围，和甚至更优选在3-20 g/Ι的范围，基于步骤(i)中的混合物的体积计。
4.根据权利要求1-3任一项的方法，其特征在于:在步骤(i)中所述至少一种醇(b)的含量基于步骤⑴中的混合物总体积计在10-96体积％范围，其中所述醇(b)选自1-丁醇、2-丁醇和1-戊醇。
5.根据权利要求1-4任一项的方法，其特征在于:水的含量基于步骤(i)中的混合物总体积计为至少4.0体积％。
6.根据权利要求1-5任一项的方法，其特征在于:在步骤(i)中水(c)的含量基于步骤Q)中的混合物总体积计为4.0-8.0体积％。
7.根据权利要求1-6任一项的方法，其特征在于:步骤(i)的混合物含有至少一种另外的醇(d)，所述醇选自甲醇、乙醇、1-丙醇和2-丙醇。
8.根据权利要求1-7任一项的方法，其特征在于:步骤(i)的混合物进一步含有卤代烃化合物(e)，优选选自二氯甲烷和三氯甲烷的卤代烃化合物。
9.根据权利要求1-8任一项的方法，其特征在于:步骤(i)的混合物的pH值在2.5-4.5的范围，优选在3.0-4.0的范围。
10.根据权利要求1-9任一项的方法，其特征在于:将所得的结晶盐酸伊达比星从混合物的其余部分中分离。
11.根据权利要求1-10任一项的方法，其特征在于:进行如下步骤中的至少一步用于盐酸伊达比星的结晶: (?-D使步骤α)的混合物静置和 (i1-2)将步骤(i)的混合物中的水含量减少到基于所述混合物的总体积计小于4.0体积％而获得结晶盐酸伊达比星。
12.根据权利要求11的方法，其特征在于:通过蒸馏减少步骤(i)的混合物中的水含量。
13.根据权利要求12的方法，其特征在于:在60-80°C范围的温度在减压下，优选在50-200mbar的压力下进行蒸懼。
14.结晶盐酸伊达比星，其特征在于:粉末X-射线衍射图案，其中至少在如下范围的衍射角(2 Θ)处发生反射:7.2-7.7; 11.7 - 12.2; 16.2-16.7; 16.7 - 17.2; 19.6-20.1; 19.8-20.3; 22.2 - 22.7 和 22.9 - 23.4。
15.根据权利要求14的结晶盐酸伊达比星，其特征在于:在差示扫描量热法(DSC)图中在180 - 205°C的温 度范围具有最大强度的峰。
16.药物组合物，含有作为固体的根据权利要求14或15的结晶盐酸伊达比星和药物可接受的载体。
【文档编号】C07H15/252GK103906757SQ201280054419
【公开日】2014年7月2日 申请日期:2012年9月4日 优先权日:2011年9月19日
【发明者】T.库纳里 申请人:贺利氏贵金属有限责任两合公司