抗菌的泰乐菌素衍生物及其制备方法
【专利摘要】本发明涉及新的大环内酯衍生物，具体为式(I)的新的泰乐菌素衍生物还涉及一种包含所述衍生物的药用组合物或兽用组合物；涉及用于制备所述衍生物的方法；涉及用于治疗和/或预防动物中细菌感染的方法，其中所述方法包括给予所述衍生物或组合物；以及涉及所述衍生物用于制造用于治疗和/或预防动物中细菌感染的药物的用途。
【专利说明】抗菌的泰乐菌素衍生物及其制备方法
[0001] 发明背景
[0002] 本发明涉及新的大环内酯衍生物，具体为新的泰乐菌素衍生物；涉及一种包含任 何一种所述衍生物的药用组合物或兽用组合物；涉及一种制备所述衍生物的方法；涉及一 种用于治疗和/或预防动物细菌感染的方法，其中所述方法包括给予任何一种所述衍生物 或组合物；以及涉及所述衍生物用于制造用于治疗和/或预防动物中细菌感染的药物的用 途。
[0003] 大环内酯通常具有被1至3个取代基取代的12元、14元或16元的大环基团（苷 元）的化学结构，所述取代基例如天然糖、脱氧糖或氨基糖。大环内酯对于如下菌属具有 宽的抗菌活性谱：例如肺炎球菌属（Pneumococcus spp)、链球菌属（Streptococcus spp)、 流感嗜血杆菌（Hemophilus influenzae)、金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus)、 放线杆菌属（Actinobacillus spp)、巴氏杆菌属（Pasteurella spp)以及对其他药物具 有抗性的非典型病原体（例如支原体（Mycoplasma)、军团杆菌（Legionella)或衣原体 (Chlamydia))。因此，大环内酯已用于尤其是各种呼吸道感染的治疗。迄今为止，已发现或 合成各种大环内酯，所述大环内酯通常包括由下式表示的泰乐菌素：
【权利要求】
1. 一种由式（I)表示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物： 其中，A选自：
(1) -CHO或被保护的醛； (2) CH2-X，其中X选自： a. 羟基或被保护的羟基； b. 卤素；和 c. -N3 (3) -CN； (4) -CH = N-NR7R8,其中R7和R8各自独立地选自：氢；C1-C6烷基，其任选地被一个或 多个取代基取代，所述取代基选自卤素、芳基、取代的芳基、杂环基和取代的杂环基；C2-C6 烯基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自齒素、芳基、取代的芳基、杂环基 和取代的杂环基；C2-C6炔基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、 芳基、取代的芳基、杂环基和取代的杂环基；或者，R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成 3至7元环，所述3至7元环可任选地含有杂官能团，所述杂官能团选自-0-、-NH-、-N(Cl-C6 烧基） _、_N (芳基）-、-N (杂芳基）-、-S-、-S (0)-和-S (0) 2_ ; (5) -CH = N-0R7,其中R7如上文所定义； (6) C3-C14 环烷基； (7) 取代的C3-C14环烷基； (8) 芳基； (9) 取代的芳基； (10) 杂环基； (11) 取代的杂环基；和 (12) CH2-R/ ； R1和R2各自独立地选自： Q)氢； (2) 羟基； (3) 被保护的羟基； (4) -0C (0)-C1-C12烷基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、芳 基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、-0-R7和-NR7R8,其中R7和R8如上文所定义； (5)-0-R7,其中R7如上文所定义； ￠)卤素； (7)-NR7R8,其中R7和R8如上文所定义； ⑶R1和R2-起为氧代；和 (9) R1 和 R2 -起为=N-0-C0-C3 烷基-R'; R3选自： Q)氢； (2) 轻基保护基； (3) -C (0) -C1-C12烷基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、芳 基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、-0-R7和-NR7R8,其中R7和R8如上文所定义； (4) C1-C6烷基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、芳基、取代 的芳基、杂环基、取代的杂环基、-0-R7和-NR7R8,其中R7和R8如上文所定义； (5) C2-C6烯基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自齒素、芳基、取代 的芳基、杂环基、取代的杂环基、-0-R7和-NR7R8,其中R7和R8如上文所定义；和 (6) C2-C6炔基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自齒素、芳基、取代 的芳基、杂环基、取代的杂环基、-0-R7和-NR7R8,其中R7和R8如上文所定义； R4为-M-Y，其中Μ为： (1) 不存在； (2) -C(0)-； (3) -以〇0〇?7)-，其中1?7如上文所定义； (4) -C1-C6烷基-N (R7)-，其中R7如上文所定义； (5) -C2-C6烯基-N(R7)-，其中R7如上文所定义；或 (6) -C2-C6炔基-N (R7)-，其中R7如上文所定义； 且其中Y为： Q)氢； (2) 羟基保护基团； (3) C1-C6烷基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、芳基、取代 的芳基、杂环基和取代的杂环基、-0R7,其中R7如上文所定义； (4) C2-C6烯基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自齒素、芳基、取代 的芳基、杂环基和取代的杂环基、-0R7,其中R7如上文所定义； (5) C2-C6炔基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自齒素、芳基、取代 的芳基、杂环基和取代的杂环基、-0R7,其中R7如上文所定义； ￠)芳基； (7) 取代的芳基； (8) 杂环基；或 (9) 取代的杂环基； R5选自： Q)氢； (2)羟基； (3) 被保护的羟基； (4) 卤素； (5) -0-R7,其中R7如上文所定义； ⑶-N3或R'; Rp为氢或羟基保护基团； 且各个V独立地为[1，4]-表-[1，2, 3]-三唑基-R;且其中各个R独立地选自： (1) C1-C9烷基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、芳基、取代 的芳基、杂环基和取代的杂环基、-0R7,其中R7如上文所定义； (2) C2-C9烯基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自齒素、芳基、取代 的芳基、杂环基和取代的杂环基、-0R7,其中R7如上文所定义； (3) C2-C9炔基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自齒素、芳基、取代 的芳基、杂环基和取代的杂环基、-0R7,其中R7如上文所定义； (4) C3-C14 环烷基； (5) 取代的C3-C14环烷基； ￠)芳基； (7) 取代的芳基； (8) 杂环基； (9) 取代的杂环基；和 (10) -C00R7,其中R7如上文所定义； 条件是，A、R1和R2以及R5中的至少一个含有R'。
2. 权利要求1的化合物及其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物，其中： A选自卤素、CH2-N3、羟基、CHO、羟基(^_6烷基、卤代(V 6烷基、甲基（3, 5-二（C1-C3烷 基）_哌啶基）和CHfR'; R1和R2 -起为氧代或=N-0-C0-C3烷基-R'; R3 为 H; R4 为 Η ; R5选自轻基、Ν3、齒素、6-脱氧-2, 3- _ -〇_甲基-b-d-别-批喃己糖基氧基和R';且 V定义如上； 条件是，A、R1和R2以及R5中的至少一个含有R'。
3. 权利要求1的化合物，其中， A 为 CH2-R，； R1和R2 -起为氧代； R3 为 H; R4为Η ;且 R5为6_脱氧_2, 3_二-〇-甲基-b_d-别-批喃己糖基氧基。
4. 权利要求1的化合物，其中： 八为〇10或甲基（3,5-二甲基哌啶基）； R1和R2 -起为氧代； R3 为 H; R4为Η ;且 R5 为 R'。
5. 权利要求1的化合物，其中， 八为〇10或甲基（3,5-二甲基哌啶基）； R1 和 R2 -起为=N-0-C0-C3 烷基-R';且 R3 为 H; R4为Η ;且 R5为6_脱氧_2, 3_二-〇-甲基-b_d-别-批喃己糖基氧基。
6. 权利要求1-5任一项的化合物，其中， R选自
7. -种制备式（I)化合物的方法：
其中，八为012-1^且1?1、1?2、1?3、1?4、1?5、1^和1?如权利要求1中所定义； 所述方法包括以下步骤： (i) 使式（II)化合物
其中， A为CH2-羟基；且 其他可变基团如权利要求1中所定义； 与叠氮化物反应生成所述式（II)化合物（其中A为CH2-N3且其他可变基团如权利要 求1中所定义），所述叠氮化物选自二苯基磷酰基叠氮化物（DPPA)或叠氮化钠（NaN3);和 (ii) 使得到的式（II)化合物（其中A为CH2-N3且其他可变基团如权利要求1中所定 义）与R-C = CH(其中R如上述权利要求1中所定义）在铜催化剂的存在下反应，生成式 (Π)化合物（其中A为CH2-R'且R3、R4、R5、R'和R p如上所定义）。
8. -种制备式（I)化合物的方法：
其中，1?5为1^且4、1?1、1?2、1?3、1?4、1?/和1?如上所定义； 所述方法包括以下步骤： (i)使式（II)化合物
其中， R5为羟基；且 其他可变基团如权利要求1中所定义； 与叠氮化物反应生成所述式（II)的化合物（其中R5为-N3且其他可变基团如权利要 求1中所定义），所述叠氮化物选自二苯基磷酰基叠氮化物（DPPA)或叠氮化钠（NaN3);和 (ii)使得到的式（II)化合物（其中R5为-N 3且其他可变基团如权利要求1中所定 义）与R-C = CH(其中R如上述权利要求1中所定义）在铜催化剂的存在下反应，生成式 (11)化合物（其中1?5为-1^且六、1?3、1?4、1^和1^如上所定义）。
9. 一种制备式（I)化合物的方法：
其中，R1和R2-起为=N-0-C0-C3烷基-R'且A、R3、R4、R5、V和1?如上所定义； 所述方法包括以下步骤： ⑴使式（II)化合物与CH = C-(CH2)n-〇-NH2 ·Η(：Ι (其中η为1至3的整数）反应，生 成式（III)化合物，
其中可变基团如权利要求1中所定义，但A不为-CHO，
其中η为1至3的整数且A、R3、R4、R5和Rp如式⑴中所定义，但A不为-CH0 ;和 (ii)使得自步骤⑴或（ii)的式（ΠΙ)化合物与R-N3 (其中R如上述式⑴中所定 义）在铜催化剂的存在下反应，生成式（I)化合物，
其中R1和R2-起为=N-0-C0-C3烷基-R'且A、R3、R4、R5、V和1?如上所定义。
10. -种药用或兽用组合物，包含权利要求1-7任一项的化合物和至少一种药学上可 接受的载体。
11. 权利要求10的药用或兽用组合物，用于治疗或预防动物中的细菌感染或与细菌感 染相关的病症。
12. 权利要求1-7任一项的化合物用于制造用于治疗或预防动物中的细菌感染或与细 菌感染相关的病症的药物的用途。
13. 权利要求1-7任一项的化合物，用于治疗或预防动物中的细菌感染或与细菌感染 相关的病症。
14. 一种治疗或预防动物中的细菌感染或与细菌感染相关的病症的方法，其中，所述方 法包括对动物给予治疗有效量的权利要求1-7任一项的化合物。
【文档编号】C07H17/08GK104302653SQ201280068037
【公开日】2015年1月21日 申请日期:2012年11月21日 优先权日:2011年11月25日
【发明者】O·哲史, S·利昭, H·知康, S·昭弘, S·和郎, G·克勒费尔德, R·费罗曼, J·C·多纳, C·路德维希 申请人:拜耳知识产权有限责任公司, 北佐古研究院