专利名称：一种治疗囊性纤维化药物的中间体的制备方法
技术领域：
本发明涉及药物合成领域。具体涉及用于治疗囊性纤维化药物Ivacaftor的中间体的制备方法。
背景技术：
Ivacaftor的化学名为N-[2,4- 二叔丁基_5_轻基苯基]-1,4_ 二氢_4_氧代喹啉-3-甲酰胺，是由美国Vertex公司研发，于2012年I月31日经美国食品与药品管理局(FDA)批准上市。该药用于治疗一种囊性纤维化跨膜转导调节因子(CFTR)基因G551D突变引起的罕见型囊性纤维化(CF)，适合年龄在6岁及以上患者使用。Ivacaftor结构式如下·
权利要求
1.一种中间体(I)的制备方法，包括
2.权利要求1的制备方法，其中硝化反应所用硝化剂选自发烟硝酸、浓硝酸和浓硫酸 的混合酸或发烟硝酸和浓硫酸的混合酸。
3.权利要求2的制备方法，其中硝化剂为发烟硝酸和浓硫酸的混合酸，混合酸中两者 体积比为1 : 1. 5 1 : 3。
4.权利要求1的制备方法，其中硝化反应所用溶剂为二氯甲烷。
5.权利要求1的制备方法，其中硝化反应温度为0 5°C。
6.权利要求1的制备方法，其中析晶温度为0 5°C。
7.权利要求1的制备方法，其中析晶溶剂为石油醚。
8.权利要求1的制备方法，其中析晶加入的溶剂体积按每10克原料(III)加1.5 2. 5ml析晶溶剂。
9.一种化合物(II)的制备方法，包括
10.权利要求9的制备方法，其中 代甲酸酯为氯甲酸甲酯或氯甲酸乙酯；硝化剂选自发烟硝酸、浓硝酸和浓硫酸的混合酸或发烟硝酸和浓硫酸的混合酸；还原剂选自H2-钯碳、甲酸铵-钯碳、氯化亚锡或铁粉-氯化铵；缚酸剂为三乙胺或二异丙基乙基胺；碱为氢氧化钾或氢氧化钠；酸为浓盐酸。
全文摘要
本发明涉及药物合成领域。具体涉及用于治疗囊性纤维化药物Ivacaftor的制备方法。其特征是以2，4-二叔丁基酚为起始原料，酚羟基用烷氧羰基保护后，再经硝化，还原，与4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酰氯缩合得到碳酸2，4-二叔丁基-5-(1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺)苯基酯乙基酯，最后于碱性条件下脱除烷氧羰基得到Ivacaftor。本发明方法克服了现有合成方法的诸多缺点，所用原料简单易得、实验操作和后处理方便、收率高、产品质量好，适合规模化生产。
文档编号C07C201/08GK103044263SQ20131001170
公开日2013年4月17日 申请日期2013年1月14日 优先权日2013年1月14日
发明者徐云根, 王均伟, 何广卫, 陆静 申请人:中国药科大学, 合肥医工医药有限公司