专利名称：2-三氟甲基-1-苄氧羰基-1-氮杂环烷烃的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种2-三氟甲基-1-苄氧羰基-1-氮杂环烷烃的制备方法。
背景技术：
氮-α -取代的氮杂环烷烃是一类重要的含氮杂环，除了有些在天然产物中存在，它也是构建种类繁多的具有多种生物活性的有益的基团。这类杂环具有很多生物碱的特征，许多文献曾报道含有这类杂环的化合物在临床或临床前研究。这类化合物是一类结构较特殊的分子，可将关键的药效团单元有效连接整合到其刚性结构中，形成具有特殊空间构型/构象的分子，从而能匹配生物体内不同生物大分子的空间结构，产生不同的生物活性或效用。至今为止氮-α位含三氟甲基的化合物研究的还不多，而且含氟化合物的研究也引起了人们的广泛关注，本文介绍了一种比较简便的方法来合成氮-α位含三氟甲基的化合物，以期改变分子结构的电子效应以及空间效应来达到改善其类药性质的目的。文章《合成》(Synthesis 2010，N0.1, 120-126)中也报道了氮-α位含三氟甲基的化合物的合成。由原料内酰胺出发，经由水解、脱羧、在碱性条件下形成半酰胺再脱去一分子水从而形成含氟环亚胺，最后经还原而得到氮-α位含氟的化合物。该方法制备
取代氮杂环烷烃步骤长，收率低，尤其是对于氮杂环庚烷收率低到10%。因而这种方法不适合反应的放大，具有相当的局限性。
权利要求
1. 2-三氟甲基-1-苄氧羰基-1-氮杂环烷烃的制备方法，其特征是，包括以下步骤:第一步:以氮杂环烷烃-2-酮为起始原料，在碱性化合物条件下，在溶剂中与氯甲酸苄酯反应得到2-氧杂-1-苄氧羰基-1-氮杂环烷烃；第二步:2_氧杂-1-苄氧羰基-1-氮杂环烷烃在碱性化合物条件下，在溶剂中与三氟甲基化试剂反应得到2-轻基-2- 二氟甲基-1-节氧擬基-1-氮杂环烧经；第二步:2-轻基-2- 二氟甲基-1-节氧擬基-1-氮杂环烧经在金属催化剂催化下，在有机溶剂中用氢气还原得到2-三氟甲基氮杂环烷烃，然后再和酰基化试剂反应得到2-三氟甲基-1-苄氧羰基-1-氮杂环烷烃；反应式如下:
2.根据权利要求1所述的2-三氟甲基-1-苄氧羰基-1-氮杂环烷烃的制备方法，其特征是，第一步所用的碱性化合物为正丁基锂，所用的溶剂为四氢呋喃，所用反应时间为10小时。
3.根据权利要求1所述的2-三氟甲基-1-苄氧羰基-1-氮杂环烷烃的制备方法，其特征是，第二步所用的碱性物质为氟化铯、四丁基氟化胺、氟化钠、氟化钾中的一种；所用的溶剂为四氢呋喃、乙腈、二氧六环二甲基甲酰胺二甲基乙酰胺二乙基甲酰胺、二甲基亚砜、甲基吡咯烷酮中的一种或几种混合溶剂。
4.根据权利要求3所述的2-三氟甲基-1-苄氧羰基-1-氮杂环烷烃的制备方法，其特征是，第二步所用的碱性物质为氟化钠，所用的溶剂为乙腈。
5.根据权利要求1所述的2-三氟甲基-1-苄氧羰基-1-氮杂环烷烃的制备方法，其特征是，所述第三步反应所用的催化剂为钯碳、钯黑、二氧化钼、铑碳；所用的氢气压力为常压到10大气压，所用溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇、四氢呋喃、二氧六环或乙酸乙酯中的一种。
6.根据权利要求5所述的2-三氟甲基-1-苄氧羰基-1-氮杂环烷烃的制备方法，其特征是，所述第三步反应所用的催化剂为钯碳，所用溶剂为四氢呋喃。
全文摘要
本发明公开了一种2-三氟甲基-1-苄氧羰基-1-氮杂环烷烃的制备方法。主要解决制备氮的α位三氟甲基氮杂环烷烃步骤长，收率低等问题。本发明以氮杂环烷烃-2-酮为起始原料，经过Cbz保护得到2-氧杂-1-苄氧羰基-1-氮杂环烷烃，再经过与三氟甲基化试剂反应得到2-羟基-2-三氟甲基-1-苄氧羰基-1-氮杂环烷烃，所得化合物经氢化脱保护得到2-三氟甲基-1-苄氧羰基-1-氮杂环烷烃。总收率为13～35.8%。
文档编号C07D207/08GK103073472SQ20131001404
公开日2013年5月1日 申请日期2013年1月15日 优先权日2013年1月15日
发明者公衍之, 刘德军, 段建军, 董径超, 吴颢, 马汝建, 陈曙辉, 林寿忠 申请人:武汉药明康德新药开发有限公司, 天津药明康德新药开发有限公司, 上海药明康德新药开发有限公司, 无锡药明康德新药开发有限公司, 上海合全药业股份有限公司, 上海合全药物研发有限公司