专利名称：信号通路抑制剂及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明属于化学医药技术领域，特别涉及信号通路抑制剂及其制备方法和用途。
背景技术：
Hedgehog (Hh，一种分节极性基因)信号通路是一条高度保守的信号传导通路，在细胞分化、胚胎发育、器官形成、成熟器官内环境稳定的维持、组织损伤修复和再生中均起着十分重要的作用。该信号通路主要由Hh蛋白、2个跨膜受体Patched(Ptc)和Smoothened(Smo)及下游转录因子Gli家族构成。在正常情况下，Ptc抑制Smo蛋白活性，从而抑制下游通路，这时下游的Hh信号的终端传递者-Gli蛋白在蛋白酶体内被截断，并以羧基端被截断的形式进入细胞核内，抑制下游靶基因的转录。当Ptc和Hh结合以后，解除对Smo的抑制作用，促使Gli蛋白与蛋白激酶A(PKA)及一些未知因子与微管形成大分子复合物，使得全长Gli蛋白进入核内激活下游靶基因转录(Lum L等,Science, 2004, 18:1755-1759)。Hh通路可以诱导Ptc的转录,形成负反馈的调控环。当Ptc发生突变或缺失时、或是Smo突变导致对Ptc的抑制作用不敏感致使基因活化，导致Hh信号通路失控，使Gli持续激活、启动靶基因转录(Ruiz i Altaba A等，Nat RevNeurosci, 2002, 3 (I) : 24-33)，上调该信号通路中目基因的表达，使细胞过度增殖，最终导致肿瘤的形成，如肝癌、肺癌、胃癌、胰腺癌、结直肠癌、乳腺癌、卵巢癌等。最近的研究还表明，Hh信号通路的过度活化至少是肿瘤干细胞形成与无限增殖的元凶之一(MedinaV等，Clin Transl Oncol. 2009，11 (4) : 199—207)。另外，还能导致骨质疏松。
近年来，Hh信号通路已成为新型抗肿瘤药物设计的重要靶标，并有多个药物进入临床研究。目前，报道的Hh信号通路抑制剂包括人工合成有机化合物(如噻唑类、吡咯类、喹唑啉酮类、二芳基羧胺类、苯并咪唑类、二氮杂萘类、六氢嘧啶和四氢咪唑类、二氢甲酰胺基吡唑类、三唑类)、天然产物(如藜芦生物碱及其类似物、植物雌激素类、抗孕激素米非司酮类似物)、生物大分子及其类似物(如抗体、肽和仿肽类、反义和RNA干扰)(Tremblay MR等，Expert Opin Ther Pat, 2009，19 (8) : 1039-1056)。在这些 Hh 信号通路抑制剂中，二芳基羧胺类的⑶C-0449和BMS-833923分别进入二期临床和一期临床研究阶段，天然产物环巴胺(Cyclopamine)的类似物IP1-926进入一期临床研究阶段。Tremblay (Tremblay MR等，J Med Chem, 2009，52(14) :4400-4418)等用GDC-0499治疗33例局部晚期或转移性基底细胞癌患者，其中18例获得缓解。Olive等(Olive KP等，Science, 2009，324 (5933) : 1457-1461)报道I例经多种方法治疗无效的转移性成神经管细胞瘤患者，经⑶C-0499治疗后也出现了缓解。目前，GDC-0449已经进入二期临床研究，用于治疗实体瘤如基底细胞癌、结肠直肠癌、卵巢癌和髓母细胞瘤。BMS-833923已经进入一期临床研究，用于治疗晚期或转移性癌症如基底细胞癌、基底细胞痣综合征、小细胞肺癌、胃癌和食道癌等。IP1-926是对天然产物环巴胺进行结构改造得到的，对小鼠髓母细胞瘤模型经口给予剂量40mg/kg/d，连续给药21天，能使100-200mm3大小的肿瘤完全消退。此外，将IP1-926和化疗药物吉西他滨联合使用治疗胰腺癌，能使肿瘤组织内结缔组织增生受到抑制、血液灌流得到改善、抗肿瘤药物浓度提高60%，表明IP1-926能提高化疗药物的敏感性。目前，IP1-926已经进入一期临床研究，用于治疗晚期或转移性实体瘤如胰腺癌和小细胞肺癌。Westman等(WestmanJ等，W02007139492)以六氢嘧啶和四氢咪唑为骨架合成了一系列衍生物，其中两个化合物GANT58和GANT61选择性地作用于Hh信号通路中Gli分子。对前列腺癌裸鼠模型皮下给予50mg/kg(离肿瘤2-3cm，两天一次)的GANT58和GANT61，18天后，前者能抑制肿瘤的增长，后者使肿瘤完全消退(Lauth M 等，Proc Natl Acad Sci, 2007，104(20) :8455-8460)。针对Hedgehog信号通路的抑制剂虽然已经取得一定的进展，仍然需要进行大量的研究，从而得到疗效更好的Hedgehog信号通路抑制剂。
发明内容
本发明所要解决的第一个技术问题是提供一类信号通路抑制剂，结构如式I所示
权利要求
1.信号通路抑制剂，其特征在于结构如式I所示
2.根据权利要求1所述的信号通路抑制剂，其特征在于Rl、R20、R23 R28独立的为-H或R17取代C1 C8烷基；R2 R11 独立的为-H、-NH2、-CF3、-CN、-OH、_N02、R17 取代 Cl C8 烷基、R17 取代Cl C8环烷基、R17取代Cl C8环烷氧基、R17取代Cl C8烷氧基、卤素、
3.根据权利要求1所述的信号通路抑制剂，其特征在于结构如式IV所示
4.根据权利要求3所述的信号通路抑制剂，其特征在于Rl、R25 R28独立的为-H、Cl C8烷基或Cl C8环烷基；R2 Rll 独立的为-H、-NH2、-CF3、-CN、-OH、-NO2' Cl C8 烷基、Cl C8 环烷基、OCl C8环焼氧基、Cl C8焼氧基、齒素
5.根据权利要求1所述的信号通路抑制剂，其特征在于结构如式VI所示
6.根据权利要求5所述的信号通路抑制剂，其特征在于Rl、R23 R28独立的为_H、C1 C8烷基或C1 C8环烷基；R2 R11 独立的为-H、-NH2、-CF3、-CN、-OH、_N02、Cl C8 烷基、Cl C8 环烷基、Cl C8环烧氧基、Cl C8烧氧基、齒素
7.制备权利要求1 6任一项所述的信号通路抑制剂时所用的中间体，结构如下所示中间体
8.制备权利要求1 6任一项所述的信号通路抑制剂时所用的中间体，结构如下所示中间体
9.权利要求1 6任一项所述的信号通路抑制剂的制备方法
10.权利要求1 6任一项所述的信号通路抑制剂的制备方法
11.权利要求1 6任一项所述的信号通路抑制剂及其有机盐或无机盐在制备治疗与 Hh信号通路异常激活有关的肿瘤药物、制备治疗骨质疏松的药物或制备Hh信号通路抑制 剂中的用途。
12.药物组合物，是由权利要求1 6任一项所述的信号通路抑制剂及其有机盐或无机 盐添加药学上可以接受的辅助性成分制备而成的。
全文摘要
本发明属于化学医药技术领域，特别涉及信号通路抑制剂及其制备方法和用途。信号通路抑制剂，结构如式Ⅰ所示,通过实验证明了以上所示信号通路抑制剂对Hedgehog信号通路的IC50在30nM～10μM，可用于制备治疗与Hedgehog信号通路异常激活有关的疾病。
文档编号C07D213/803GK103040824SQ20131001711
公开日2013年4月17日 申请日期2013年1月17日 优先权日2013年1月17日
发明者谢永美, 魏于全, 赵瀛兰 申请人:四川大学