专利名称：水溶性萘菁基化合物、制备方法及作为光敏剂的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及水溶性萘菁基化合物、制备方法及作为光敏剂的应用。
背景技术：
光动力治疗(photodynamic therapy, F1DT)是近几十年来发展起来的一种癌症治疗技术。该技术利用光激发癌细胞内部的光敏剂分子(photosensitizer, PS)产生高细胞毒性的单线态氧从而在细胞内部杀死癌细胞，而使正常组织免受伤害。它与手术、化疗和放疗等三大传统的治疗肿瘤手段相比，具有许多优点和特点。自上世纪70年代进入临床研究以来，PDT在恶性肿瘤的治疗中取得了令人瞩目的成就，已成为肿瘤防治研究中的一个十分活跃的领域。很多国家都开展了肿瘤TOT的研究，并使成千上万的癌症患者受惠于这一疗法。已知的I3DT的光敏剂包括血卟啉衍生物(HpD)、P卜啉、二氢卟酚、酞菁。CN101056642A (CN200580028184.1)公开了疏水性光敏剂(PS)的低浓度制剂以及用于光动力治疗(PDT)的改进方法。用于过度增生组织的光动力疗法的低浓度光敏剂制剂，包括间四-羟基-苯基二氢卟酚和醇赋形剂混合物，所述醇赋形剂混合物是3: 2体积比的丙二醇和乙醇混合物，其中所述间四-羟基-苯基二氢卟酚以0.8mg/ml的浓度存在。作为PDT的光敏剂，卟啉及其衍生物一直以来发挥着领衔的作用。美国食品和医药管理局(FDA)唯一批准临床应用于肿瘤治疗的PDT光敏剂Photofrin ，就是一种卟啉衍生物。目前为止，Photofrin已经广泛应用于治疗各种恶性肿瘤并取得了很大成功。但是，Photofrin 却是一种血卟啉衍生物的混合物，其不仅结果成分复杂，而且最大吸收处于630nm使得其组织穿透能力低，从而不利于深层和较大的肿瘤的治疗。并且Photofrin 在体内代谢慢，病人往往需要将近一个月的避光周期才能彻底消除皮肤光敏反应对人体的伤害，需要加以改进。CN1311186A(CN00111734.3)提供了由四种卟啉组成的次卟啉衍生物钠冻干制剂，各成分含量比稳定，作为一种肿瘤光动力治疗药物，其实验疗效优于目前临床使用的光动力治癌药物血卟啉衍生物(HpD)且毒性低。
`
近来关于新型的第二代光敏剂一近红外光敏剂的研发已成为光动力治疗领域的研究热点和迫切需求，近红外光敏剂可使吸收红移到最佳的治疗窗口(700-900nm)。萘菁类配合物是新的第二代光敏剂中的佼佼者。萘菁由于其在长波有很强的吸收(750-900nm)，最大吸收相对于卟啉显著红移，在红光和近红外区吸收系数较Photofrin高出10-50倍，在该波段人体的透过率高，利用这一优点，可使PDT治疗深处和大个肿瘤。另外，萘菁是一种卟啉的合成衍生物，属于酞菁的同系物。由于酞菁类化合物的理化性质稳定，而且在体内的动力学作用比Photofrin快得多，经注射后l_3h内在肿瘤组织中达到最大值，并在24h内从体内清除干净，所以皮肤光敏反应只是短暂的。因此，萘菁类光敏剂具有卟啉类光敏剂不可比拟的优势，是最具有应用前景的近红外光敏剂之一。但是，由于萘菁类配合物的合成工艺较复杂和溶解性差等特点，限制了人们对该类化合物的应用。因此，关于萘菁光敏剂的报道还十分少见。尤其是对于水溶性的萘菁光敏剂的研究，迄今未见报道。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种水溶性萘菁基化合物、制备方法及作为光敏剂的应用。本发明的技术方案如下:一种如式(I)所示的水溶性萘菁基化合物:
权利要求
1.一种如式(I)所示的水溶性萘菁基化合物:
2.权利要求1所述的水溶性萘菁基化合物的制备方法，包括步骤如下: (1)以6-溴-2，3-萘二臆或6，7-二溴-2，3-萘二臆为起始原料，在喊性条件下于N，N-二甲基甲酰胺溶剂中，与4-羟基苯甲酸甲酯反应，制备6-[(4_甲酸甲酯)苯氧基]-2，3-萘二腈或6-溴-7-[(4-甲酸甲酯)苯氧基]_2，3-萘二腈；反应温度80-130°C，搅拌反应18_20h ； (2)将步骤(I)的6-[(4_甲酸甲酯)苯氧基]_2，3-萘二腈或6-溴-7-[(4-甲酸甲酯)苯氧基]-2，3-萘二腈作为反应物，在直链醇R1OH溶剂中与金属盐反应，金属盐为M的氯化盐、醋酸盐或硫酸盐，催化剂为1，8-二氮杂二环-双环(5，4，0)-7-1^一烯(DBU)，氮气保护下，在150-200°C温度下搅拌反应l_3h，制备如下式(II)的金属四苯酯基取代萘菁配合物，
3.如权利要求2所述的水溶性萘菁基化合物的制备方法，其特征在于，步骤(I)中6-溴_2，3-萘二腈或6，7- 二溴-2，3-萘二腈与4-羟基苯甲酸甲酯的摩尔比为1:2 5。
4.如权利要求2所述的水溶性萘菁基化合物的制备方法，其特征在于，步骤(I)中碱性条件是加入K2CO3 ;每毫摩尔反应物6-溴-2，3-萘二腈或6，7- 二溴-2，3-萘二腈,K2CO3用量为 3-10mmol。
5.如权利要求2所述的水溶性萘菁基化合物的制备方法，其特征在于，步骤(I)中，每毫摩尔反应物6-溴-2，3-萘二腈或6，7- 二溴-2，3-萘二腈，N, N- 二甲基甲酰胺用量为10_30mL。
6.如权利要求2所述的水溶性萘菁基化合物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，反应物6-[ (4-甲酸甲酯)苯氧基]_2，3-萘二腈或6-溴-7-[ (4-甲酸甲酯)苯氧基]_2，3-萘二腈与金属盐的投料摩尔比为1:0.25 2。
7.如权利要求2所述的水溶性萘菁基化合物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，R1OH溶剂为正戊醇、正庚醇或正辛醇。
8.如权利要求2所述的水溶性萘菁基化合物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，每毫摩尔6- [ (4-甲酸甲酯)苯氧基]-2，3-萘二腈或6-溴-7- [ (4-甲酸甲酯)苯氧基]_2，3-萘二腈，催化剂的用量为0.2-0.8mL, R1OH溶剂的用量为5_15mL。
9.如权利要求2所述的水溶性萘菁基化合物的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，水/甲醇的体积比为水:甲醇=1:5-10 ;优选的，每毫摩尔四苯酯基取代萘菁配合物，四氢呋喃的用量为15-60mL，水 /甲醇的NaOH饱和溶液用量为500_1000mL。
10.权利要求1所述的水溶性萘菁基化合物作为近红外吸收光动力治疗光敏剂的应用。
全文摘要
本发明涉及水溶性萘菁基化合物、制备方法及作为光敏剂的应用。所示化合物具有式(I)的结构，是一种羧酸基修饰的水溶性萘菁金属配合物，具有良好的单线态氧发生率，低的细胞避光毒性和优异的光照下的光毒性，可作为近红外PDT光敏剂应用。本发明还提供所述化合物的制备方法，工艺简单，适用范围广。
文档编号C07D487/22GK103073553SQ20131003012
公开日2013年5月1日 申请日期2013年1月25日 优先权日2013年1月25日
发明者刘伟, 栾立强, 刘久荣, 丁兰兰, 施佳伟 申请人:山东大学