专利名称：一种富马酸沃尼妙林的制备方法
一种富马酸沃尼妙林的制备方法技术领域：
本发明属于兽药技术领域。更具体地，本发明涉及一种富马酸沃尼妙林的制备方法。
背景技术：
沃尼妙林(Valnemulin)是20世纪90年代中期正式上市的一种动物专用抗生素，属第二代截短侧耳素类(Pleuromutilin)半合成抗生素，与泰妙菌素是同一类药物，是动物专用抗生素。它具有抗菌活性强、抗菌谱广、低残留、休药期短的特点，尤其对霉形体和螺旋体有很强的活性。由于沃尼妙林毒性低、副作用少、代谢快、不易导致体内药物蓄积残留、不易产生耐药菌株等优点，所以它主要用于防治猪、牛、羊及家禽的支原体病和革兰氏阳性菌感染。1999年欧共体批准沃尼妙林用于预防与治疗猪痢疾钩端螺旋体感染所引起的与由肺炎支原体感染所引起的猪地方性肺炎。2004年I月欧共体批准预防由结肠菌毛样短螺旋体感染引起的猪结肠螺旋体病和治疗由细胞内劳森菌感染引起的猪增生性肠病。沃尼妙林在体内吸收迅速，分布广泛，生物利用度高，排泄速度较快。但沃尼妙林极不稳定，与空气接触易氧化变质，特别当配制饲料过程中，当与植物或动物来源的成分混合时，会导致主成分的重大损失。所以当前商品化的沃尼妙林以无定形盐酸盐形式存在，即沃尼妙林盐酸盐，其稳定性虽然优于游离态的沃尼妙林，但由于沃尼妙林盐酸盐原料有引湿性、对温度和光照比较敏感、与饲料等接触易发生分解、气味较大、粉末刺激性强且极易飞散，造成适口性差、影响动物采食、不利于达到高效的治疗效果等不足。于是促使兽药生产厂家在制备预混剂时先采用流化床技术将原料制成具有遮盖和保护性的包衣颗粒，再与其他辅料混合，以达到掩盖物料刺激性、提高药物的稳定性、利于动物服用的目的。涉及合成盐酸沃尼妙林的专利或专利申请例如是US6852756B1、CN102225905A、CN102225906A。涉及其盐酸沃尼妙林制剂的专利或专利申请例如是CN1016907、US06284792B1、CN101812128A，和CN101756899A。这些发明产品存在着上述技术缺陷。涉及合成富马酸沃尼妙林的专利或专利申请例如是CN 101107224A。该项专利申请公开了沃尼妙林有机酸盐的制备。通过大量试验证明，CN 101107224A描述方法的存在下列不足之处:第一，成盐反应时间较长(反应过夜，且需冷却至0°c的条件)，溶液中未反应完全的沃尼妙林游离碱极易被氧化产生副产物，该副产物会使杂质含量超标，目标组分含量下降；第二，沃尼妙林与结晶溶剂的重量比例不适宜，造成目标化合物不能完全析出结晶；第三，所用的洗涤溶剂对目标化合物溶解度较大，致使部分目标产物流失，大大降低了反应收率；第四，反应溶剂中需加晶种才能形成晶体。因此，CN 101107224A描述的方法副反应较多，使检测指标达不到兽药原料药规定的标准，影响产品的质量，另一方面产品收率也不高，即投入产出比较低，不适于大规模的工业化生产。因此，当前兽药生产和兽医临床上急需长期贮存稳定的沃尼妙林结晶型化合物以保证制备出精确剂量的药物剂型，此外还要减小原料粉末的飞散性和刺激性气味，增加动物的适口性，达到确保临床疗效的目的。为此，本发明人进行了大量实验研究，提出一种沃尼妙林有机酸盐——富马酸沃尼妙林的制备方法，这种方法可以得到更高纯度和更高收率的、满足兽药生产要求的沃尼妙林富马酸盐，大量的研究数据表明:相对于无定形的盐酸沃尼妙林而言，沃尼妙林富马酸盐晶体对光照、加热、潮湿均具备良好的稳定性，各项性能指标均可达到《兽用化学原料药注册指导原则》的要求，通过与辅料简单混合的方法就可制备成预混剂、可溶性粉等多种不同的实用剂型；另一方面减少了原料药物的刺激性气味和粉末的飞散性，增加了动物的适口性，因为对于现代化的养殖规模而言，动物自愿地服用添加的药物会大大降低人工给动物喂药的成本，因此增加口服方式的适口性不仅影响治疗成功或失败而且直接关系到企业的养殖成本。
发明内容[要解决的技术问题]本发明的目的是提供一种富马酸沃尼妙林的制备方法。[技术方案]本发明是通过下述技术方案实现的。本发明提出了一种沃尼妙林有机酸盐，即富马酸沃尼妙林的制备方法，这种方法能够简便制备出高纯度的沃尼妙林富马酸盐。其沃尼妙林富马酸盐具有良好的结晶形态。本发明涉及一种具有下述化学式(I)的富马酸沃尼妙林的制备方法。
权利要求
1.一种具有下述化学式(I)的富马酸沃尼妙林的制备方法，其特征在于该方法的步骤如下:
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于在沃尼妙林成盐反应中，所述的混合溶剂是由6.(T8.0体积份酯或醇溶剂与1.(T3.0体积份酮、腈或酰胺溶剂组成的。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于在沃尼妙林成盐反应中，所述的酯溶剂是乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯或乙酸异丙酯；所述的醇溶剂是甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或丁醇。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于在沃尼妙林成盐反应中，所述的酮溶剂是丙酮、甲基异丙基酮、甲基异丁基酮或甲基乙基酮；所述的腈溶剂是乙腈或丙腈；所述的酰胺溶剂是N’ N-二甲基甲酰胺、N’ N-二乙基甲酰胺或N’ N-二甲基乙酰胺。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于在沃尼妙林成盐反应中，所述的反应混合物在温度20°C 40°C的条件下反应1.5 2.0小时。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于在沃尼妙林成盐反应中，反丁烯二酸与沃尼妙林重量之和与所述混合溶剂重量的比为1: 9 1:30。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于在结晶体洗涤步骤中，所述的酮是丙酮、甲基异丙基酮、甲基异丁基酮或甲基乙基酮；所述的酯是乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯或乙酸异丙酯。
全文摘要
本发明涉及一种富马酸沃尼妙林的制备方法。与现有技术相比，本发明方法将产品收率由60.8%提高到92.9%，主成分含量由93.9%提高到99.4%，而杂质含量则由5.81%降至0.45%。本发明产品对光照、加热和湿度均具有良好的稳定性，因此易于储存、大大简化了产品的制剂的工艺；此外，本发明产品减小了粉末的刺激性气味，优化了产品极易飞散的特性，在适口性方面优于现有兽药盐酸沃尼妙林。因此本发明产品贮存稳定、易于制备、给药方便、减少人力物力、节约了养殖成本，如投入市场，将产生巨大的社会效益和经济效益。
文档编号C07C323/52GK103073464SQ20131004378
公开日2013年5月1日 申请日期2013年2月4日 优先权日2013年2月4日
发明者朱馨乐, 徐士新, 徐倩, 胡海燕 申请人:中国兽医药品监察所