一种利拉鲁肽的合成方法
【专利摘要】本发明涉及多肽合成领域，特别涉及一种利拉鲁肽的合成方法。该方法是通过将二肽片段、三肽片段或其组合与氨基酸、Gly-树脂偶联，得到肽树脂，经侧链修饰、裂解、纯化、冻干，即得。本发明提供的利拉鲁肽合成方法可提高粗肽的纯度和收率，有利于纯化，缩短了合成时间，适合工业化生产。
【专利说明】一种利拉鲁肽的合成方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及多肽合成领域，特别涉及一种利拉鲁肽的合成方法。
【背景技术】
[0002]随着生活水平的提高和生活方式的改变，近年来，我国糖尿病的发病率有逐年增加的趋势。糖尿病是由遗传因素、免疫功能紊乱、微生物感染及其毒素、自由基毒素、精神因素等各种致病因子作用于机体，导致胰岛功能减退、胰岛素抵抗等问题，继而引发机体糖、蛋白质、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱综合征，临床上以高血糖为主要特点，典型病例可出现多尿、多饮、多食、消瘦等表现，即“三多一少”症状，一旦控制不好会引发并发症，导致肾、眼、足等部位的衰竭病变，且无法治愈。糖尿病分为妊娠期糖尿病、特异性糖尿病、I型糖尿病和II型糖尿病。其中，II型糖尿病又名非胰岛素依赖型糖尿病，特点是人体自身能够产生胰岛素，但细胞无法对其作出反应，使胰岛素的效果大打折扣。
[0003]II型糖尿病主要通过口服或皮下注射降糖药治疗。针对II型糖尿病的降糖药种类很多，包括二甲双胍、磺脲类药物和胰高血糖样肽-1 (GLP-1)的受体激动素等，GLP-1的受体激动素是近年来研究的热点。其中，利拉鲁肽(Iiraglutide)是GLP-1的受体激动素之一，2010年I月25日，美国FDA批准由丹麦诺和诺德公司研发的利拉鲁肽(商品名为Victoza)注射剂在美国上市，2011年3月4日，利拉鲁肽获得SFDA批准上市。利拉鲁肽的化学表述为 Arg34Lys26-[N- ε -( Y-Glu-(N-hexadecanoyl)) ]-GLP-l7—37,分子式为C172H265N43O51，相对分子质量3751.2，CAS登记号为204656-20-2，分子式如式I所示，与天然GLP-1相比，药效相当且作用时间更长。
[0004]
【权利要求】
1.一种利拉鲁肽的合成方法，其特征在于，包括如下步骤: 获得二肽片段和/或三肽片段； 获得Gly-树脂； 取所述二肽片段、所述三肽片段或其组合与氨基酸、所述Gly-树脂偶联，得到肽树脂，经侧链修饰、裂解、纯化、冻干，即得； 所述二妝片段为 Gly-Arg、Leu-Val、Trp-Leu、Ala-Trp、Ile-Ala、Phe-1le 或 Ala-Ala ； 所述三妝片段为 Trp-Leu-Val、Ala-Trp-Leu、Ile-Ala-Trp 或 Phe-1Ie-Ala ； 所述肽的序列如SEQ ID N0.1所示。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述组合为Gly-Arg、Leu-Val、Ala-Trp、Phe-1le或Ala-Ala中的任意两者或两者以上二肽片段的组合。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述组合为Gly-Arg、Trp-Leu、Ile-Ala或Ala-Ala中不少于三个二肽片段的组合。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述组合为Gly-Arg、Trp-Leu-Val、Phe-1le-Ala或Ala-Ala中至少包含一个三肽片段的组合。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述组合为Ala-Trp-Leu与Gly-Arg、Phe-1le或Ala-Ala中的一者或两者以上的组合。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述组合为Ile-Ala-Trp与Gly-Arg、Leu-Val或Ala-Ala中的一者或两者以上的组合。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述侧链修饰具体为:脱除所述肽树脂中Lys的侧链保护基团，与Glu、棕榈酰氯偶联。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述裂解的试剂为Anisole、Th1anisole, TIS、H20或EDT中的一者或两者以上的混合物与TFA的混合物。
9.根据权利要求8所述的合成方法，其特征在于，所述裂解的试剂中所述TFA、所述Anisole、所述Th1anisole、所述TIS、所述H2O与所述EDT的体积比为(90~95): (O~5): (O ~3): (O ~3): (O ~3): (O ~3)。
【文档编号】C07K1/06GK104045706SQ201310078240
【公开日】2014年9月17日 申请日期:2013年3月12日 优先权日:2013年3月12日
【发明者】陈友金, 覃亮政, 马亚平, 袁建成 申请人:深圳翰宇药业股份有限公司