4-取代-1-氯-2-(4-氟苄基)苯及其制备方法和作为中间体在制备抗ii型糖尿病药物中的应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种如式V所示的化合物4-取代-1-氯-2-(4-氟苄基)苯及其制备方法和作为中间体在制备抗II型糖尿病药物中的应用，特别是公开了一种如式V所示的化合物4-取代-1-氯-2-(4-氟苄基)苯及其作为中间体用于制备如式I所述的抗II型糖尿病药物Empagliflozin。本发明方法所需原料及试剂价格相对便宜，成本低廉，操作简捷安全，收率良好，同时环境污染小，有很好的经济效应，适宜工业生产。
【专利说明】4-取代-1-氯-2-(4-氟韦基）苯及其制备方法和作为中 间体在制备抗I I型糖尿病药物中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种如式V所示的化合物4-取代-1-氯-2-(4-氟苄基）苯及其制备 方法和作为中间体在制备抗II型糖尿病药物中的应用，特别是涉及一种如式V所示的化合 物4-取代-1-氯-2-(4-氟苄基）苯及其作为中间体用于制备如式I所述的抗II型糖尿 病药物 Empagliflozin。 技术背景
[0002] Empagliflozin (如下式I所示，CAS =864070-44-0)是由勃林格殷格翰公司开发 的，被称为钠 -葡萄糖协同转运蛋白_2 (SGLT-2)抑制剂的新一代化合物中的一种，可提供 不依赖于胰岛素的降低血液高葡萄糖水平(高血糖）的效果，其作用机制是阻断葡萄糖在肾 脏的重吸收、从而将体内过多的葡萄糖经由尿液排出，达到降低血糖的同时并进一步减轻 患者的体重。
[0003]
【权利要求】
1.如下式V所示的化合物4-取代-1-氯-2-(4-氟苄基)苯， 其中，X为溴或碘。
2.权利要求1所述的式V化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：以式VI化 合物为起始原料，在还原剂作用下羰基还原制备式V化合物；反应式如下：
其中，所述的还原剂选自：1)C1-C3的硅烷如三乙基硅烷、三甲基硅烷、三正丙基硅烷， 或三异丙基硅烷；2)硼氢化物如硼氢化钠、硼氢化钾，或硼烷；或3)铝氢化物如氢化铝锂； 以上体系在路易斯酸的存在下进行还原，所述路易斯酸选自：三氟化硼乙醚、三全氟苯基硼 烷、三氟乙酸、氯化氢及其溶液、溴化氢及其溶液、三氯化铝，或三氯化铟；所述反应在非质 子溶剂中进行，非质子溶剂选自：二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、乙腈、四氢呋 喃、正己烷、石油醚、正庚烷，或其中任何两种或多种的混合溶剂；反应温度为-20?130°C。
3. 一种如式I所述的抗II型糖尿病药物的制备方法，其特征在于，以式V化合物作为 关键中间体进行合成，具体包括以下步骤： 1)式V化合物与式VII化合物通过碱金属试剂进行加成反应，随后在C1-C3醇溶液中 经过酸催化得式IV化合物； 2)式IV化合物在还原剂和酸性添加剂的作用下被还原得式III化合物； 3)式III化合物与式VIII化合物在碱性化合物作用下反应得式II化合物； 4)式II化合物在金属催化剂的作用下脱保护基得式I化合物，或式II化合物在酸作 用下脱保护基得式I化合物；反应式如下：
其中X为溴或碘，R1为C1-C6硅烷基保护基或苄基类保护基，R2为C1-C3烷基。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述的C1-C6硅烷基保护基如：三甲基硅 基、三乙基硅基、三异丙基硅基，或叔丁基二甲基硅基；所述的苄基类保护基如：三苯甲基 Trity、苄基Bn、4-甲氧基苄基PMB、4-甲基苄基、4-硝基苄基、2，4- 二甲氧基苄基DMB、苄氧 羰基Cbz、4-甲氧基苄氧羰基，或4-甲基苄氧羰基；所述的C1-C3烷基如：甲基、乙基、正丙 基，或异丙基。
5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤1)中，所述的碱金属试剂选自：a)烷 基锂试剂如正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂，b)格氏试剂如异丙基格氏试剂，或c)正丁基格 氏试剂与氯化锂的混合体系；所述加成反应在有机溶剂中进行，有机溶剂选自：C2-C8醚或 其惰性芳香类溶剂，其中C2-C8醚如四氢呋喃、二氧六环、乙醚、甲基叔丁基醚，或苯甲醚， 芳香类溶剂如苯、甲苯、二甲苯或它们的混合液；反应温度为-90?140°C;所述的C1-C3醇 溶液为甲醇、乙醇、正丙醇，或异丙醇；所述的酸催化剂如：甲磺酸、苯甲磺酸、对甲基苯甲 磺酸、三氟甲磺酸，或氯化氢及其溶液。
6.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤2)中，所述的还原剂选自：a)Cl-C3 的娃烧如二乙基娃烧、二甲基娃烧、二正丙基娃烧，或二异丙基娃烧;b)砸氣化物如砸氣化 钠、硼氢化钾，或硼烷；或c)铝氢化物如氢化铝锂；所述的酸性添加剂如三氟化硼乙醚、三 全氟苯基硼烷、三氟乙酸、氯化氢及其溶液、溴化氢及其溶液、三氯化铝，或三氯化铟；所述 反应在非质子溶剂中进行，非质子溶剂选自：二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、 乙腈、四氢呋喃、正己烷、石油醚、正庚烷，或其中任何两种或多种的混合溶剂；反应温度 为-20 ?130°C。
7.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤3)中，所述的碱性化合物选自：叔 丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢 氧化钾、氢氧化钠、三乙胺、二异丙基乙基胺、六甲基二硅烷基氨基钠、六甲基二硅烷基氨 基锂、六甲基二硅烷基氨基钾、1，8-二氮杂二环[5. 4. 0] i^一碳-7-烯（DBU)、三乙烯二胺 (DABCO)，或它们的混合物；所述的碱性化合物的用量为式III化合物摩尔比的1-5倍；式 VIII化合物的用量为式III化合物摩尔比的1-3倍；反应溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋 喃、1，4- 二氧六环,或二甲基亚砜；反应温度为-20?80°C。
8.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤4)中，所述的金属催化剂选自Ni/C、 Pd/C,或Pt/C类催化剂；其中所述的Ni/C催化剂中Ni含量为2-20wt%，Ni/C用量为式II 化合物的5-50wt%，反应温度为0?100°C，氢化压力为0. l-25MPa ;所述的Pd/C催化剂中 钯含量为5-10wt%，Pd/C使用量为式II化合物的10-50wt% ;反应溶剂选自：甲醇、乙醇、异 丙醇、丁醇、乙醚、甲基叔丁基醚，四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、苯甲醚、乙腈、苯、甲苯，或二 甲苯。
9.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤4)中，所述Pd/C催化剂可与LiCl共 同使用，其中LiCl用量为式II化合物摩尔量的5-50% ;或所述的Pd/C催化剂可与甲酸盐 类共同使用，以避免使用氢气，其中甲酸盐为甲酸钾或甲酸铵，甲酸盐的用量为式II化合 物摩尔比的4-10倍。
10.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤4)中，所述的酸为有机酸或无机酸， 其中有机羧酸如柠檬酸、草酸、乙酸、甲磺酸、苯甲磺酸、三氟甲磺酸，或对甲苯磺酸，无机酸 如氯化氢及其溶液、溴化氢及其溶液、硫酸，或磷酸，反应温度为-10?60°c。
【文档编号】C07C25/18GK104045513SQ201310080816
【公开日】2014年9月17日 申请日期:2013年3月14日 优先权日:2013年3月14日
【发明者】丹尼尔·张 申请人:爱康药业有限公司