专利名称：一种合成甘氨酸叔丁酯进而合成n-保护的甘氨酸叔丁酯的工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种合成甘氨酸叔丁酯进而合成N-保护的甘氨酸叔丁酯的工艺，属于化学合成技术领域。
背景技术：
甘氨酸叔丁酯不仅是重要的化工原料，在药物合成方面也得到广泛应用，有良好的发展前景(专利:CN200710056567.6)，例如:用于合成甘氨酸叔丁酯烷基化合物(CN1210085610),用于合成瑞舒伐他汀甘氨酸叔丁酯(专利:CN201010205807)抑制DAGL活动化合物(专利:US2011207772A1)，用于合成新的抗癌化合物(US20100939234 )等等。N-保护的甘氨酸叔丁酯不仅用于多肽的合成，同时在药物合成应用也十分重要。例如，用于合成调节雌孕激素受体介导的流程的药物(专利:US6353006 BI)，用于合成抑制组蛋白脱乙酰基酶化合物(专利:US2009/69250 )等等。虽然上述两类化合物的下游应用越来越广，作为中间体的甘氨酸叔丁酯合成尤为关键:因为就目前报道:甘氨酸在有机溶剂中的溶解性差，甘氨酸叔丁酯难以直接由甘氨酸进行合成，普遍采用以下方法进行合成:如N-苯甲氧羧基甘氨酸溶于有机溶剂，用异丁烯[J Am Chem S0C，1960，82:3359-3363.]，叔丁醇[Org.pr印.ProDED, iNT.1988，20180-185 (CAV109:93553Q)或叔丁基溴[Tetrahedrom Lett, 1989, 30(49):6859-6860,]进行醋化，得到N-苯甲氧羰基氨基酸叔丁酯，然后加氢脱保护得到甘氨酸叔丁酯；氯乙酸叔丁酯进行叠氮化反应，生成叠氮基乙酸叔丁酯[TetrahedronLett，1993，34(46):7409-741
2.]，加氢脱保护后得到甘氨酸叔丁酯；溴乙酸叔丁酯与过量液氨反应，生成甘氨酸叔丁酯[精细化工，2002，V19.N0.12 :688— 690]。上述间接法的原料来源有限，价格昂贵，加氢反应需要贵重金属催化剂，增加了生产成本，使甘氨酸叔丁酯的合成成本偏高，不合适工业化生产；目前有文献报道使用其他卤带酸叔丁酯化合物(如溴乙酸叔丁酯)进行合成，但成本较高，且反应过程中的废物有害环境；增加生产成本，同样不合适工业化生产；用氯乙酸叔丁酯化合物直接合成甘氨酸叔丁酯(CN200710056567.6)，生产成本比间接合成下降了不多，也可以用于大生产，但其使用的为卤代酸叔丁酯，氨氨解，气味较大操作环境不友好，有一定的环境污染；且中间产物甘氨酸叔丁酯不纯不能直接使用，要通过甘氨酸叔丁酯成盐/或通过精馏才能纯化使用，也才能用于合成N-保护的甘氨酸叔丁酯，这样不仅生产较繁琐且成本也会更高，同时产生的废弃物会更多。因此得寻求一种更简便可行，操作良好，环保的，更低成本的工业化生产工艺。
发明内容
本发明的目的，是提供一种以甘氨酸为起始原料更简便可行，操作良好，环保的，更低成本的甘氨酸叔丁酯、N-保护的甘氨酸叔丁酯工业化生产工艺。技术方案是:一种合成甘氨酸叔丁酯进而合成N-保护的甘氨酸叔丁酯的工艺，包括步骤:
(1)、合成甘氨酸叔丁酯，详细步骤是:
A、将甘氨酸与乙酸叔丁酯置于反应罐中，滴加高氯酸，转酯反应；
B、待甘氨酸反应90%以上后，加碱调节PH值至6.5-7.5，分出有机层，水层继续用有机溶剂反复提取；
C、待水层产品提取到95%后，合并所有产品层，用盐水洗涤至TLC纯后，得甘氨酸叔丁酯/有机溶液混合溶液；
D、浓缩回收有机溶剂，得甘氨酸叔丁酯产品；
E、进一步地，可加入乙酸乙酯，通入氯化氢调节H值至0.5，搅拌冷却结晶，离心洗涤得甘氨酸叔丁酯盐酸盐；
(2)、合成N-保护的甘氨酸叔丁酯，具体方法是:
-取上述步骤C所得的甘氨酸叔丁酯/有机溶剂混合溶液，加入氨基保护剂，加碱调节PH值至碱性，室温反应，待甘氨酸叔丁酯反应完全后，分出水层，用有机溶剂将水层的产品提取完全，用水洗至PH=6.0-7.0，干燥，过滤，浓缩，搅拌结晶，离心洗涤，烘干得N-甘氨保护的甘氨酸叔丁酯产品；或
-取上述步骤D中的甘氨酸叔丁酯浓缩液或E中的甘氨酸叔丁酯盐酸盐，加入有机溶液剂或有机溶剂与水的混合液，加入氨基保护剂，加碱调节PH值至碱性，室温反应，待甘氨酸叔丁酯反应完全，加入二氯甲 烷提取产品，合并有机层，用水洗至TLC纯，干燥，过滤，浓缩，搅拌结晶，离心洗涤，烘干得N-保护的甘氨酸叔丁酯产品。所述碱是氢氧化钠水溶液、碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺之一。所述有机溶剂是乙酯叔丁酯、乙酸乙酯、三氯甲烷、二氯甲烷之一。本发明的有益效果:该工艺打破了不能直接用甘氨酸合成甘氨酸叔丁酯的传统，原料易得，价格低廉，简化了合成步骤，缩短了工艺流程，生产环境友好，操作简单，成本低，绿色环保，基本无三废排出，利于工业化规模生产。
具体实施例方式一、合成甘氨酸叔丁酯:
实施例一
在2000L的反应罐用加入1400L乙酸叔丁酯，105KG甘氨酸，匀速滴加180KG高氯酸。于0-10°C反应约48-72小时，反应过程中TLC监测反情况，待甘氨酸反应90%以上后，用4 N氢氧化钠水溶液调节PH6.5-7.5，分出有机层，水层继续用乙酸叔丁酯提取，待水的产品基本提取到95%后，合并所有产品层，用盐水洗涤至TLC纯后，得1500L甘氨酸叔丁酯/乙酯叔丁酯溶液，浓缩回收乙酯叔丁酯得甘氨酸叔丁酯180KG，加入乙酯乙酯100L，通入氯化氢至ΡΗ0.5搅拌冷却冷晶，离心洗涤得甘氨酸叔丁酯盐酸盐182KG。实施例二
在2000L的反应罐用加入800L乙酸叔丁酯，105KG甘氨酸，匀速滴加150KG高氯酸。于0-10°C反应约48-72小时，反应过程中TLC监测反情况，待甘氨酸反应90%以上后，用碳酸钠水溶液调节PH6.5-7.5，分出有机层，水层继续用乙酸乙酯提取，待水的产品基本提取到95%后，合并所有产品层，用盐水洗涤至TLC纯后，得1200L甘氨酸叔丁酯/乙酯叔丁酯/乙酸乙酯溶液，浓缩得甘氨酸叔丁酯140KG，加入乙酯乙酯IOOL通入氯化氢至ΡΗ0.5搅拌冷却冷晶，离心洗涤得甘氨酸叔丁酯盐酸盐140KG。实施例三
在2000L的反应罐用加入1000L乙酸叔丁酯，105KG甘氨酸，匀速滴加170KG高氯酸。于15-20°C，反应约48-24小时，反应过程中TLC监测反情况，待甘氨酸反应90%以上后，用4 N氢氧化钠水溶液调节PH6.5-7.5，分出有机层，水层继续用二氯甲烷提取，待水的产品基本提取到95%后，合并所有产品层，用盐水洗涤至TLC纯后，合并产品层，浓缩得甘氨酸叔丁酯145KG，加入乙酯乙酯100L，通入氯化氢至ΡΗ0.5搅拌冷却冷晶，离心洗涤得甘氨酸叔丁酯盐酸盐150KG。实施例四
在2000L的反应罐用加入1000L回收乙酸叔丁酯，105KG甘氨酸，匀速滴加180KG高氯酸。于0-10°C，反应约48-72小时，反应过程中TLC监测反情况，待甘氨酸反应90%以上后，用4 N氢氧化钠水溶液调节PH6.5-7.5，分出有机层，水层继续用乙酸叔丁酯提取，待水的产品基本提取到95%后，合并所有产品层，用盐水洗涤至TLC纯后，得1250L甘氨酸叔丁酯/乙酯叔丁酯/乙酸乙酯溶液，；浓缩回收乙酯叔丁酯得甘氨酸叔丁酯135KG，加入乙酯乙酯100L，通入氯化氢至ΡΗ0.5搅拌冷却冷晶，离心洗涤得甘氨酸叔丁酯盐酸盐130KG.上述实施例的反应式如下:
权利要求
1.一种合成甘氨酸叔丁酯进而合成N-保护的甘氨酸叔丁酯，包括步骤: (1)、合成甘氨酸叔丁酯，详细步骤是: A、将甘氨酸与乙酸叔丁酯置于反应罐中，滴加高氯酸，转酯反应； B、待甘氨酸反应90%以上后，加碱调节PH值至6.5-7.5，分出有机层，水层继续用有机溶剂反复提取； C、待水层产品提取到95%后，合并所有产品层，用盐水洗涤至TLC纯后，得甘氨酸叔丁酯/有机溶液混合溶液； D、浓缩回收有机溶剂，得甘氨酸叔丁酯产品； E、进一步地，可加入乙酸乙酯，通入氯化氢调节PH值至0.5，搅拌冷却结晶，离心洗涤得甘氨酸叔丁酯盐酸盐； (2)、合成N-保护的甘氨酸叔丁酯，具体方法是: -取上述步骤C所得的甘氨酸叔丁酯/有机溶剂混合溶液，加入氨基保护剂，加碱调节PH值至碱性，室温反应，待甘氨酸叔丁酯反应完全后，分出水层，用有机溶剂将水层的产品提取完全，用水洗至PH=6.0-7.0，干燥，过滤，浓缩，搅拌结晶，离心洗涤，烘干得N-保护的甘氣Ife叔丁酷广品；或 -取上述步骤D中的甘氨酸叔丁酯浓缩液/E中的甘氨酸叔丁酯盐酸盐，加入有机溶液剂或有机溶剂与水的混合液，加入氨基保护剂，加碱调节PH值至碱性，室温反应，待甘氨酸叔丁酯反应完全，加入二氯甲烷提取产品，合并有机层，用水洗至TLC纯，干燥，过滤，浓缩，搅拌结晶，离心洗涤，烘干得N-保护的甘氨酸叔丁酯产品。
2.如权利要求1所述的合成甘氨酸叔丁酯进而合成N-保护的甘氨酸叔丁酯的工艺，其特征在于，所述碱是氢氧化钠水溶液、碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺之一。
3.如权利要求1所述的合成甘氨酸叔丁酯进而合成N-保护的甘氨酸叔丁酯的工艺，其特征在于，所述有机溶剂是乙酯叔丁酯、乙酸乙酯、三氯甲烷、二氯甲烷之一。
4.如权利要求1所述的合成甘氨酸叔丁酯进而合成N-保护的甘氨酸叔丁酯的工艺，其特征在于，所述的氨基保护剂有二碳酸二叔丁酯，芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺酯，苄氧羰酰琥珀酰亚胺酯之一。
全文摘要
一种以甘氨酸为原料合成甘氨酸叔丁酯进而合成N-保护的甘氨酸叔丁酯的工业化生产工艺，该工艺采甘氨酸与乙酯叔丁酯在酸的催化下合成甘氨酸叔丁酯,再与氨基保护剂反应生成N-保护的甘氨酸叔丁酯。该生产工艺生产环境友好，操作简单，基本无三废排出，利于工业化生产。
文档编号C07C227/18GK103214383SQ201310083350
公开日2013年7月24日 申请日期2013年3月15日 优先权日2013年3月15日
发明者李德勇, 伍万兵, 陈纹锐, 曾凯, 曾敏 申请人:四川同晟氨基酸有限公司