专利名称：7-氨基-四氮唑[1,5-a]并嘧啶-5-醇(化合物II)及其合成路线的制作方法
7-氨基—四氮唑[1 ’ 5-a]并嘧啶-5-醇(化合物I I)及其合成路线技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种抗代谢药及其合成路线，具体涉及将嘌呤碱基的基本母核进行环等当体置换，设计合成了一个新的嘌呤类似物和7-氨基-四氮唑 [I, 5-a]并嘧啶-5-醇(化合物II)。
背景技术：
嘌呤类似物不仅在抗菌、抗病毒、抗高血压、抗心律失常、免疫抑制等多方面具有活性。而且在抗肿瘤方面具有很强的生物活性。理论上抗代谢药物能杀死肿瘤细胞而不影响正常细胞，但实际上抗代谢药物对于一些增殖较快的正常组织也呈现一定的毒性。因此， 寻找生物活性高，选择性好，毒性小的抗代谢药物具有很重要的现实意义。
CDC25B(cell devision cycle B)磷酸酯酶是蛋白酪氨酸磷酸酯酶家族成员中的一类双特异性磷酸酯酶，它可以去除细胞周期调节蛋白复合物CDK-Cyclin上的抑制性磷酸，从而推动细胞进入有丝分裂。它在许多肿瘤细胞中过度表达，并认为CDC25B至少是两个致癌基因(Rafl，C-MyC)的潜在靶点，可以和其他致癌基因共同作用，并且⑶C25B磷酸酯酶底物特异性高并且催化机制专一，是有效的抗癌药物靶点。
癌症是一种多发病、常见病，目前由于不良生活习惯，和环境污染等因素的影响， 此病的发病率和死亡率逐年升高，人体出头发指甲外，各部组织及器官均有可能发生肿瘤。 肿瘤虽生长在身体的某一局部，但实际上是一种全身性疾病。在某些大中城市，癌症是发生率逐年升高，发病年龄趋于年轻化，世界发达国家已将癌症药物的研发放在首位，但癌症一直是一个世界性的难题，多年来世界各国都在寻找和探索各种有效手段来预防或治疗癌症。
影响核酸生物合成的药物称抗代谢药，他们的化学结构和核酸代谢的必需物质类似，可以通过特异性干扰核酸的代谢阻止细胞的分裂和增殖。抗代谢药是指能与体内代谢物发生特异性结合，从而影响或拮抗代谢功能的药物，通常它们的化学结构与体内的核酸或蛋白质代谢物相似。
目前，抗代谢药主要有:
1.甲氨蝶呤是叶酸拮抗药用于治疗儿童急性白血病，疗效显著。也用于治疗绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、卵巢癌、头颈部肿瘤及消化道癌等；
2.6-巯嘌呤是嘌呤拮抗药。其化学结构与次黄嘌呤相似，为嘌呤核苷酸合成抑制剂。在体内，经次黄嘌呤一鸟苷酸酶(HGPRT)的催化，6-MP首先转变成硫代肌苷酸，后者阻止肌苷酸转变为腺苷酸和鸟苷酸，从而干扰嘌呤代谢、阻碍DNA合成，使肿瘤细胞不能增殖。6-MP—次黄嘌呤一鸟苷酸酶一硫代肌苷酸一阻止肌苷酸转 变为腺苷酸和鸟苷酸。对 S期细胞及其他期细胞有效，临床主要用于儿童急性淋巴母细胞性白血病的维持治疗，亦用于治疗急性或慢性非淋巴细胞性白血病；
3.5-氟尿嘧啶是嘧啶拮抗药。5 - FU在细胞内转变成5 —尿嘧啶脱氧核苷酸后才发挥作用。其抗肿瘤谱广，对多种肿瘤尤其是对消化道癌症和乳腺癌疗效较好。临床用于治疗食道癌、胃癌、结肠癌、直肠癌、胰腺癌及肝癌，也可用于治疗卵巢癌、子宫癌、鼻咽癌、膀胱癌及前列腺癌等。常参与组成几种联合治疗方案，是重要的抗癌药物之一。
目前，临床上使用的抗肿瘤药物大多对肿瘤细胞抑制的选择性不强，全身用药毒性较大，且多具有免疫抑制作用。理论上抗代谢药物能杀死肿瘤细胞而不影响正常细胞，但实际上抗代谢药物对于一些增殖较快的正常组织也呈现一定的毒性。因此，寻找生物活性高，选择性好，毒性小的抗代谢药物具有很重要的现实意义。发明内容
本发明的目的是提供一种生物活性高、选择型好，毒性小的抗代谢药。
本发明的技术关键是:将嘌呤碱基的基本母核进行环等当体置换，设计了四氮唑并嘧啶母核，5、7位引入氨基或羟基，设计合成了一个新的嘌呤类似物7-氨基-四 5-a]并嘧啶-5-醇(化合物II)。
权利要求
1 一种化合物II，7-氨基-四氮唑[1，5-a]并嘧啶-5-醇，其化学结构式为
2.权利要求I所述化合物II的合成路线一
3.权利要求I所述化合物II的合成路线一，具体合成方法一(1)将5-氨基四氮唑、丙二酸和三氯甲烷加入圆底烧瓶中，加热回流，待固体分散均匀后，加入三氯氧磷，加热回流搅拌过夜；水浴蒸干溶剂，加入冰水，充分搅拌后，抽滤，得到固体；将所得固体与水加热，回流，再加入适量的乙醇，待固体全部溶解后，趁热过滤，滤液静置冷却到室温，析出固体，抽滤，得到四氮唑[1，5-a]并嘧啶-5，7- 二醇；(2)将四氮唑[1，5-a]并嘧啶-5，7-二醇和三氯氧磷加入圆底烧瓶中，加热到100°C后， 保持温度，搅拌下反应4小时，得到澄清的溶液；减压蒸馏至溶液呈浆状，加入碎冰并搅拌， 用三氯甲烷萃取后水洗，二氯化钙干燥，蒸干溶剂得到化合物5，7-二氯四氮唑[l，5-a]并嘧啶；(3)将5，7-二氯四氮唑[1，5-a]并嘧啶加入到含有浓氨水的圆底烧瓶中，室温下搅拌 2h ;抽滤得固体，水-乙醇重结晶得化合物5-氯四氮唑[1，5-a]并嘧啶-7-氨基；(4)将5-氯四氮唑[1，5-a]并嘧啶-7-氨基和10%的NaOH加入圆底烧瓶，水浴加热， 搅拌2h ;冷却，抽滤，用稀HCl酸化滤液，抽滤得固体，用水-乙醇重结晶得化合物II。
4.权利要求I所述化合物II的合成路线二
5.权利要求4所述化合物II的合成路线二，具体合成方法二 (1)将5-氨基四氮唑和氰乙酸乙酯加入到圆底烧瓶中，加热，保持温度150°C，搅拌2h， 用乙醇稀释，形成固体产物，抽滤，用乙醚洗涤；用DMF和乙醇重结晶得化合物；(2)取上一步骤所得产物，通过薄层层析板，展开剂(三氯甲烷甲醇=9:1)，收集产物斑点，得固体化合物；(3)取步骤(2)所得固体化合物，通过薄层硅胶色谱柱，用甲醇洗脱，收集洗脱液，挥干得化合物II。
6.权利要求I所述化合物II的合成路线三
7.权利要求6所述化合物II的合成路线，具体合成方法三(1)将5-氨基四氮唑、丙二酸加入圆底烧瓶中，加入三氯氧磷，加热至100°C搅拌过夜； 水浴蒸干溶剂，加入冰水，充分搅拌后，抽滤，得到固体化合物；(2)取上一步骤得到的5-氯四氮唑[1，5-a]并嘧啶-7-氨基和10%的NaOH加入圆底烧瓶，水浴加热，搅拌2h ;冷却，抽滤，用稀HCl酸化滤液，抽滤得固体，用水-乙醇重结晶得化合物II。
8.权利要求I所述化合物II在制备用于抑制细胞分裂周期磷酸酯酶CDC25B抑制剂中的应用。
9.权利要求I所述化合物II在抗癌和抗艾滋病中的应用。
全文摘要
本发明公开了一个新的嘌呤类似物7-氨基-四氮唑[1,5-a]并嘧啶-5-醇(化合物II)及其合成路线。化合物II经药理实验对细胞分裂周期磷酸酯酶CDC25具有抑制作用。所述化合物II可作为生物活性高、选择性好、毒性小的抗代谢药，并广泛用于临床。
文档编号C07D487/04GK103254195SQ20131009937
公开日2013年8月21日 申请日期2013年3月26日 优先权日2013年3月26日
发明者鲁源 申请人:内蒙古医科大学