一种抗癌药物的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种抗癌药物吉非替尼的合成新方法。本发明以4-甲氧基-5-(3-吗啡啉丙氧基)-2-硝基苯腈为原料，经保险粉还原并与盐酸成盐，再与N,N－二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应得到缩合产物后，再与3-氯-4-氟苯胺成环后得吉非替尼。本发明所选用的起始原料廉价易，并简化了合成路线，大大提高了原料利用率和总产率。反应所得中间体多是用重结晶方法进行提纯，或直接进行下一步反应，产率高，反应过程产生的三废少，成本低廉有利于工业生产。
【专利说明】一种抗癌药物的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于药物化学领域，具体涉及抗肺癌药物4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉(吉非替尼，Gefitinib)新的制备方法。
【背景技术】
[0002]本发明涉及抗肿瘤药物表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂吉非替尼的的合成。吉非替尼结构如下:
【权利要求】
1.一种抗癌药物吉非替尼的制备方法，其特征在于包括以下步骤: 第一步，在30~90°C反应温度下，以4-甲氧基-5-(3-吗啡啉丙氧基)-2-硝基苯腈(2)为起始原料，经连二亚硫酸钠还原得到2-胺基-4-甲氧基-5-(3-吗啡啉丙氧基)苯臆，并与盐酸成盐得到2-胺基-4-甲氧基-5-(3-吗啡啉丙氧基)苯臆盐酸盐(3)； 第二步，在70~110°C反应温度下，将第一步反应所得产物2-胺基-4-甲氧基-5-(3-吗啡啉丙氧基)苯腈盐酸盐(3)与#，#_ 二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)反应得到缩合产物Y -(2-腈基-5-甲氧基-4-(3-吗啡啉丙氧基)苯基)-#，#- 二甲基甲酰胺亚胺(4); 第三步，在90~130°C反应温度下，将第二步反应所得产物Y -(2-腈基-5-甲氧基-4-(3-吗啡啉丙氧基)苯基)-#，#_ 二甲基甲酰胺亚胺(4)与3-氯-4-氟苯胺反应得到吉非替尼(I)。
2.根据权利要求1所述的一种抗癌药物吉非替尼的制备方法，其特征在于所述的第一步2-胺基-4-甲氧基-5-(3-吗啡啉丙氧基)苯臆盐酸盐(3)的制备中，所述制备反应是在溶剂为含水10%~90%的二氧六环溶液或含水10%~90%的四氢呋喃溶液中进行；连二亚硫酸钠用量为4-甲氧基-5-(3-吗啡啉丙氧基)-2-硝基苯腈(2)摩尔数的I~10倍；所述的2-胺基-4-甲氧基-5-(3-吗啡啉丙氧基)苯腈与盐酸成盐反应是在溶剂为甲醇，乙醇或异丙醇中进行。
3.根据权利要求1所述的一种抗癌药物吉非替尼的制备方法，其特征在于所述的第二步y -(2-腈基-5-甲氧基-4-(3-吗啡啉丙氧基)苯基)-N,N- 二甲基甲酰胺亚胺(4)的制备，所述制备反应是 在溶剂为苯，甲苯，二甲苯或两种及两种以上的混合溶剂中进行；#，#- 二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)的用量为2-胺基-4-甲氧基-5-(3-吗啡啉丙氧基)苯腈盐酸盐摩尔数的I~10倍。
4.根据权利要求1所述的一种抗癌药物吉非替尼的制备方法，其特征在于所述的第三步吉非替尼(I)的制备中，所述制备反应是在溶剂为乙酸或丙酸中进行；3_氯-4-氟苯胺用量为# - (2-腈基-5-甲氧基-4- (3-吗啡啉丙氧基)苯基)-Ar,N- 二甲基甲酰胺亚胺(4)摩尔数的I~3倍。
【文档编号】C07D239/94GK104072426SQ201310102673
【公开日】2014年10月1日 申请日期:2013年3月28日 优先权日:2013年3月28日
【发明者】陈矛, 朱少璇, 黄小光 申请人:广州白云山制药股份有限公司广州白云山制药总厂