一种抗癌药物的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种抗癌药物吉非替尼的合成新方法。本发明以4-甲氧基-5-(3-吗啡啉丙氧基)-2-硝基苯腈为原料,经保险粉还原并与盐酸成盐,再与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应得到缩合产物后,再与3-氯-4-氟苯胺成环后得吉非替尼。本发明所选用的起始原料廉价易,并简化了合成路线,大大提高了原料利用率和总产率。反应所得中间体多是用重结晶方法进行提纯,或直接进行下一步反应,产率高,反应过程产生的三废少,成本低廉有利于工业生产。
【专利说明】一种抗癌药物的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于药物化学领域,具体涉及抗肺癌药物4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉(吉非替尼,Gefitinib)新的制备方法。
【背景技术】
[0002]本发明涉及抗肿瘤药物表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂吉非替尼的的合成。吉非替尼结构如下:
【权利要求】
1.一种抗癌药物吉非替尼的制备方法,其特征在于包括以下步骤: 第一步,在30~90°C反应温度下,以4-甲氧基-5-(3-吗啡啉丙氧基)-2-硝基苯腈(2)为起始原料,经连二亚硫酸钠还原得到2-胺基-4-甲氧基-5-(3-吗啡啉丙氧基)苯臆,并与盐酸成盐得到2-胺基-4-甲氧基-5-(3-吗啡啉丙氧基)苯臆盐酸盐(3); 第二步,在70~110°C反应温度下,将第一步反应所得产物2-胺基-4-甲氧基-5-(3-吗啡啉丙氧基)苯腈盐酸盐(3)与#,#_ 二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)反应得到缩合产物Y -(2-腈基-5-甲氧基-4-(3-吗啡啉丙氧基)苯基)-#,#- 二甲基甲酰胺亚胺(4); 第三步,在90~130°C反应温度下,将第二步反应所得产物Y -(2-腈基-5-甲氧基-4-(3-吗啡啉丙氧基)苯基)-#,#_ 二甲基甲酰胺亚胺(4)与3-氯-4-氟苯胺反应得到吉非替尼(I)。
2.根据权利要求1所述的一种抗癌药物吉非替尼的制备方法,其特征在于所述的第一步2-胺基-4-甲氧基-5-(3-吗啡啉丙氧基)苯臆盐酸盐(3)的制备中,所述制备反应是在溶剂为含水10%~90%的二氧六环溶液或含水10%~90%的四氢呋喃溶液中进行;连二亚硫酸钠用量为4-甲氧基-5-(3-吗啡啉丙氧基)-2-硝基苯腈(2)摩尔数的I~10倍;所述的2-胺基-4-甲氧基-5-(3-吗啡啉丙氧基)苯腈与盐酸成盐反应是在溶剂为甲醇,乙醇或异丙醇中进行。
3.根据权利要求1所述的一种抗癌药物吉非替尼的制备方法,其特征在于所述的第二步y -(2-腈基-5-甲氧基-4-(3-吗啡啉丙氧基)苯基)-N,N- 二甲基甲酰胺亚胺(4)的制备,所述制备反应是 在溶剂为苯,甲苯,二甲苯或两种及两种以上的混合溶剂中进行;#,#- 二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)的用量为2-胺基-4-甲氧基-5-(3-吗啡啉丙氧基)苯腈盐酸盐摩尔数的I~10倍。
4.根据权利要求1所述的一种抗癌药物吉非替尼的制备方法,其特征在于所述的第三步吉非替尼(I)的制备中,所述制备反应是在溶剂为乙酸或丙酸中进行;3_氯-4-氟苯胺用量为# - (2-腈基-5-甲氧基-4- (3-吗啡啉丙氧基)苯基)-Ar,N- 二甲基甲酰胺亚胺(4)摩尔数的I~3倍。
【文档编号】C07D239/94GK104072426SQ201310102673
【公开日】2014年10月1日 申请日期:2013年3月28日 优先权日:2013年3月28日
【发明者】陈矛, 朱少璇, 黄小光 申请人:广州白云山制药股份有限公司广州白云山制药总厂