一种5,6-二氟代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸衍生物及制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种5,6-二氟-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸衍生物及其制备方法，主要解决2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸衍生物只有碳原子和氢原子等疏水性基团，导致代谢稳定性差的技术问题。5,6-二氟-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸衍生物化学结构式如下所示：，R1为取代官能团或氨基的保护基，选自氢、2，4-二甲氧基苄基、苄基、叔丁氧羰基或苄氧羰基中的一种；R2为取代官能团，选自氢、甲基，乙基、苄基或2，4-二甲氧基苄基中的一种。本发明还提供了其制备方法和应用。
【专利说明】【技术领域】
[〇〇〇1] 本发明涉及一种二氟代-2-氮杂双环[2. 2. 1]庚烷-3-羧酸衍生物及制备方法， 特别是5, 6-二氟代-2-氮杂双环[2. 2. 1]庚烷-3-羧酸及其衍生物及制备方法。 -种5, 6-二氟代-2-氮杂双环[2. 2. 1 ]庚烷-3-羧酸衍生 物及制备方法 【背景技术】
[0002] 桥环类结构将关键的药效团单元连接起来或整合到其刚性结构中，形成具有特殊 空间构型构象的分子，能匹配生物体内不同生物大分子的空间结构，产生不同的生物活性 或效用，很多化合物的具有不同生物活性，所以具有广阔的应用价值，特别是在药物研究过 程中作为模板化合物。含有2-氮杂双环结构的桥环化合物被很多的实验证明具有各种各 样的生物活性，以下部分为部分专利和文献中已经公开的并与本发明技术密切相关的一些 示例。
[0003] 专利W02005042533报道了含有氮杂双环的的2-氰基四氢吡咯酰胺类化合物式1 作为二肽肽酶-IV(DPP_IV)的抑制活性性和作为二肽肽酶-IV(DPP_IV)相关疾病的药物成 分，特别是作为非胰岛素倚赖的糖尿病（NIDDM);
【权利要求】
1. 一种5, 6-二氟-2-氮杂双环[2. 2. 1]庚烷-3-羧酸衍生物，其特征是：化学结构式 如下所示：
札为取代官能团或氨基的保护基，选自氢、2,4_二甲氧基苄基、苄基、叔丁氧羰基或苄 氧羰基中的一种； 馬为取代官能团，选自氢、甲基，乙基、节基或2,4-二甲氧基节基中的一种。
2. 根据权利要求1所述的一种5, 6-二氟-2-氮杂双环[2. 2. 1]庚烷-3-羧酸衍生物， 其特征是：结构式所示化合物包括但不限于下述化合物之一： (1R，3S，4S，5R，6S) -5, 6-二氟-2-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[2. 2. 1]庚烷-3-羧酸乙 醋； (1R，3S，4S，5R，6S) -5, 6-二氟-2-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[2. 2. 1]庚烷-3-羧酸； (1R，3S，4S，5R，6S)-5, 6-二氟-2-苄氧羰基-2-氮杂双环[2. 2. 1]庚烷-3-羧酸乙酯； (lR，3S，4S，5R，6S)-5,6-二氟-2-苄氧羰基-2-氮杂双环[2. 2. 1]庚烷-3-羧酸甲酯； (1R，3S，4S，5R，6S) -5, 6-二氟-2-苄氧羰基-2-氮杂双环[2. 2. 1]庚烷-3-羧酸苄酯； (1R，3S，4S，5R，6S) -5, 6-二氟-2-苄氧羰基-2-氮杂双环[2. 2. 1]庚烷-3-羧酸； (1R，3S，4S，5R，6S) -5, 6-二氟-2-氮杂双环[2· 2· 1]庚烷-3-羧酸乙酯； (lR，3S，4S，5R，6S)-5,6-二氟-2-氮杂双环[2·2· 1]庚烷-3-羧酸甲酯； (1尺，35,45,51?，65)-5,6-二氟-2-(2,4-二甲氧基苄基）-2-氮杂双环[2.2.1]庚 烷-3-羧酸苄酯； (1R，3S，4S，5R，6S) -5, 6-二氟-2-苄基-2-氮杂双环[2. 2. 1]庚烷-3-羧酸乙酯； (1R，3S，4S，5R，6S) -5, 6-二氟-2-苄基-2-氮杂双环[2. 2. 1]庚烷-3-羧酸； 上述提及的化合物结构式如下所示：
3. 权利要求1所述的5, 6-二氟-2-氮杂双环[2. 2. 1]庚烷-3-羧酸衍生物的制备方 法，其特征是：反应步骤如下所示：
在上述工艺中，将5, 6-二羟基-2-氮杂双环[2.2. 1]庚烷-3-羧酸酯经氟化反应得到 5, 6-二氟-2-氮杂双环[2. 2. 1]庚烷-3-羧酸衍生物，再经水解得到羧酸，脱去保护，得到 游离的氨基化合物，经过改变保护基或酯基的转换，得到目标产物； 式中PG表不保护基，为2,4_二甲氧基节基、节基、叔丁氧羰基或节氧羰基中的一种；Rn 为甲基、乙基或苄基中的一种；1^为取代官能团或氨基的保护基，选自氢、2,4_二甲氧基苄 基、节基、叔丁氧撰基或节氧撰基中的一种；民为取代官能团，选自氢！、甲基，乙基、节基或2， 4_二甲氧基节基中的一种。
4. 根据权利要求3所述的5, 6-二氟-2-氮杂双环[2. 2. 1]庚烷-3-羧酸衍生物的制备 方法，其特征是：所述的氟化反应在非质子溶剂中进行，非质子溶剂选自乙醚、丙醚、丁醚、 二氧六环、1，2二甲氧基乙醚、二氯甲烷、1，2二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、苯和甲苯中的一种 或几种；反应温度从-78°C到120°C ;反应试剂为二乙胺基三氟化硫、二（甲氧基乙基）胺 基三氟化硫、4-吗啉三氟化硫、二（4-吗啉基）二氟化硫和三苯基磷/氟化钾中的一种或两 种。
5. 根据权利要求4所述的5, 6-二氟-2-氮杂双环[2. 2. 1]庚烷-3-羧酸衍生物的制 备方法，其特征是：非质子溶剂为二氯甲烷或乙醚。
6. 根据权利要求4所述的5, 6-二氟-2-氮杂双环[2. 2. 1]庚烷-3-羧酸衍生物的制 备方法，其特征是：氟化反应的试剂为二乙胺基三氟化硫。
7. 根据权利要求3所述的5, 6-二氟-2-氮杂双环[2. 2. 1]庚烷-3-羧酸衍生物的制 备方法，其特征是：其中所指的脱保护基，用催化氢化的方法脱除2,4-二甲氧基苄基、苄基 或叔苄氧羰基中的一种保护基，用盐酸或三氟醋酸脱除2,4-二甲氧基苄基和叔丁氧羰基 两种保护基。
8. 根据权利要求3所述的5, 6-二氟-2-氮杂双环[2. 2. 1]庚烷-3-羧酸衍生物的制 备方法，其特征是：所述的水解反应在溶剂中进行，溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、 异丁醇、叔丁醇、甲氧基乙醇、丙酮、丁酮、乙醚、二氧六环、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二 甲亚砜和水中的一种或两种混合物，水解需加碱性化合物，所述碱性化合物为NaOH、KOH、 LiOH、Na2C03、K2C03或Li 2C03中的一种，水解反应的温度从室温到100°C。
9. 根据权利要求8所述的5, 6-二氟-2-氮杂双环[2. 2. 1]庚烷-3-羧酸衍生物的制 备方法，其特征是：水解反应的温度为室温至60°C。
【文档编号】C07D209/52GK104098504SQ201310112846
【公开日】2014年10月15日 申请日期:2013年4月2日 优先权日:2013年4月2日
【发明者】刘庆生, 魏其艳, 刘希乐, 由兰英 申请人:上海药明康德新药开发有限公司