专利名称：一种拉唑类化合物单一对映体的分离方法
技术领域：
本发明属于分离技术领域，具体涉及一种拉唑类化合物单一对映体的分离方法。
背景技术：
质子泵抑制剂是目前治疗消化性溃疡最先进的一类药物，它通过高效快速抑制胃酸分泌和清除幽门螺旋杆菌达到快速治愈溃疡。其中，拉唑类质子泵抑制剂是一个以硫原子为手性中心的亚砜，是由左旋和右旋的对映体组成的外消旋体。近年来，通过研究对比发现，单一对映体的拉唑类质子泵抑制剂如(S)-奥美拉唑、(R)-兰索拉唑、(S)-泮托拉唑和(R)-雷贝拉唑，其药效比其外消旋体高，且毒副作用小，所以制备拉唑类化合物的单一对映体,在制药工业中尤为重要。目前对于拉唑类化合物单一对映体的分离方法主要有机械拆分法、化学拆分法、生物化学拆分法、萃取拆分法等。机械拆分法是对于一个外消旋混合物，其两种对映体常自发地以宏观晶体分别析出，如果这些晶体可以用肉眼区别，那么就可在放大镜的帮助下，用镊子之类的工具将他们拣出分开，从而达到拆分的目的。但是机械拆分法的缺点是过于繁琐，不能应用于外消旋化合物和外消旋固体溶液。化学拆分法是利用手性试剂与外消旋体反应，生成两个非对映异构体，再利用它们物理性质(如溶解度、蒸汽压、吸收系统等)的不同，将其拆分，最后再把这两个非对映异构体分别复原为原来的对映体。但是此法反应步骤长、收率低，通常拆分剂价格昂贵。生物化学拆分法是指某些微生物和霉菌在外消旋体的稀溶液中生长时，破坏其中一种对映体的速度比另一种快，从而达到拆分的目的。生物化学拆分法可用完整的微生物细胞或从微生物中提取酶作为生物催化 剂。但是生物拆分法也有菌种筛选困难、酶制剂不易保存、产物后处理工作量大以及通常只能得到一种对映体等缺点。萃取拆分法是将传统的溶剂萃取技术应用于外消旋体的拆分，与传统的溶剂萃取技术相比，除待拆分的外消旋体外，两互相接触的液相至少有一相要有旋光性。但该法萃取纯度较低，并且萃取工艺复杂。但是采用上述分离方法得到的拉唑类化合物的单一对映体的纯度较低，因此，随着色谱技术的发展，色谱拆分法逐渐成为分离拉唑类化合物的一种主要方法，该方法简便快捷、并且分离得到的单一对映体纯度较高。色谱拆分法是采用具有手性的固定相或流动相对拉唑类化合物单一对映体进行分离，专利号为US2005/0049282的美国专利采用色谱分离手性的质子泵抑制剂，该专利采用模拟移动床床色谱，以具有手性的物质作为固定相，成功的分离了奥美拉唑，泮托拉唑，兰索拉唑，雷贝拉唑等拉唑类化合物的单一对映体，但是该方法采用手性固定相或者流动相，成本较高。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种拉唑类化合物单一对映体的分离方法，本发明所提供的单一对映体的分离方法成本低。本发明提供了一种拉唑类化合物单一对映体的分离方法，包括以下步骤:采用硅胶层析柱，以有机溶剂作为流动相将拉唑类化合物对映体的混合物进行洗脱，得到拉唑类化合物单一对映体；所述有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、石油醚、丙酮和甲苯中的一种或多种。优选的，所述硅胶层析柱中硅胶的目数为200 300目或300 400目。优选的，所述有机溶剂为甲基叔丁基醚、乙酸乙酯和石油醚的一种或多种。优选的，所述有机溶剂为乙酸乙酯与石油醚的混合溶液。优选的，所述乙酸乙酯与石油醚的体积比为(2 10):1。优选的，所述洗脱的压力为I 4MPa。优选的，所述洗脱的温度为22 28°C。优选的，所述拉唑类化合物对映体的混合物与硅胶层析柱中的硅胶的质量比为1:(50 100)。优选的,所述拉唑类化合物对映体的混合物的光学纯度为65%ee 99%ee。优选的，所述拉唑类化合物对映体的混合物按照如下方法加入到硅胶层析柱中:将所述拉唑类化合物对映体的混合物与有机溶剂进行混合，加入硅胶，搅拌均匀，得到混合凝胶；将所述混合凝胶进行干燥后覆盖在所述硅胶层析柱的硅胶的表面。与现有技术相比，本发明采用硅胶层析柱，以有机溶剂作为流动相将拉唑类化合物对映体的混合物进行洗脱，得到拉唑类化合物单一对映体；所述有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、石油醚、丙酮和甲苯中的一种或多种。本发明以硅胶作为固定相，有机溶剂作为流动相对拉唑类化合物对映体的混合物进行洗脱，其中，以乙酸乙酯、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、石油醚、丙酮和甲苯中的一种或多种有机溶剂作为流动相在对拉唑类化合物中的对映体进行洗脱时，拉唑类化合物在上述有机溶剂中以二聚体或寡聚体的形式存在，随着洗脱液首先被洗脱出来，从而达到对拉唑类化合物单一对映体的分离。本发明采用硅胶作为固定相，以本领域技术人员常见的有机溶剂作为流动相，降低了采用色谱拆分法分离拉唑类化合物单一对映体的成本。
图1为实施例1分离的埃索美拉唑的液相色谱图；图2为奥美拉唑标准品的液相色谱图；图3为光学纯度为88.4%ee的埃索美拉唑的液相色谱图。
具体实施例方式本发明提供了一种拉唑类化合物单一对映体的分离方法，包括以下步骤:采用硅胶层析柱，以有机溶剂作为流动相将拉唑类化合物对映体的混合物进行洗脱，得到拉唑类化合物单一对映体；
所述有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、石油醚、丙酮和甲苯中的一种或多种。本发明采用硅胶层析柱对拉唑类化合物对映体的混合物进行分离，本发明对所述硅胶层析柱的来源并无特殊限制，可以为本领域技术人员熟知的层析柱即可，所述层析柱可以为常压层析柱也可以为加压层析柱，在本发明中，为了提高分离效果，优选采用加压层析柱。所述层析柱的内径优选为25 80mm,更优选为40 50mm ;所述层析柱的高度优选为200 1000mm，更优选为300 600_。本发明对所述硅胶层析柱的制备方法并无特殊限制，可以为湿法装柱，也可以为干法装柱，在本发明中，优选采用湿法装柱，具体方法为:将流动相装入层析柱内，打开所述层析柱下端的活塞，使流动相缓慢留出，然后把硅胶连续的倒入层析柱中，或将硅胶与流动相混合，制成混悬液慢慢加入层析柱内，硅胶依靠重力和流动相的带动在层析柱内自由沉降，在装柱的过程中，流动相不断地加入层析柱中并保持一定的液面，以补充层析柱内流出的流动相的损失，直至把硅胶加完并在柱内沉降不再变动为止。在本发明中，硅胶层析柱所用填料为硅胶，本发明对所述硅胶并无特殊限制，本领域人员熟知的硅胶柱层析用硅胶即可，所述硅胶的粒径优选为200 300目或300 400目，更优选为300 400目。所述硅胶的用量以层析柱的体积为准，即将所述硅胶充分溶胀后加入到层析柱中，层析柱中硅胶的上表面与层析柱上端出口的距离优选为0.5 2cm，更优选为I 2cm。本发明所述装填硅胶层析柱的流动相即洗脱拉唑类化合物对映体的混合物的有机溶剂，所述有机溶剂优选为乙酸乙酯、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、石油醚、丙酮和甲苯中的一种或多种，更优选为甲基叔丁基醚、乙酸乙酯和石油醚的一种或多种。本发明对所述有机溶剂的来源并无特殊限制，一般市售即可。硅胶层析柱装填好之后 ，将所述拉唑类化合物对映体的混合物置于硅胶层析柱的表面，进行洗脱。在本发明中，为了将所述拉唑类化合物对映体的混合物上样均匀，优选按照如下方法将所述拉唑类化合物对映体的混合物置于硅胶层析柱中:将所述拉唑类化合物对映体的混合物与有机溶剂进行混合，加入硅胶，搅拌均匀，得到混合凝胶；将所述混合凝胶进行干燥后覆盖在所述硅胶层析柱的硅胶的表面。本发明将拉唑类化合物对映体的混合物与有机溶剂进行混合，得到混合溶液，在本发明中，所述拉唑类化合物对映体的混合物的光学纯度优选为65%ee 99%ee。所述有机溶剂即为装填硅胶层析柱的流动相，所述有机溶剂优选为乙酸乙酯、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、石油醚、丙酮和甲苯中的一种或多种，甲基叔丁基醚、乙酸乙酯和石油醚的一种或多种。本发明对所述有机溶剂的来源并无特殊限制，一般市售即可。本发明在混合溶液中加入硅胶，搅拌均匀，得到混合凝胶，所述拉唑类化合物对映体的混合物与所述硅胶的质量比为1: (5 10)，更优选为1: (6 8)。将得到的混合凝胶进行干燥，覆盖在所述硅胶层析柱的硅胶表面。本发明对所述混合凝胶干燥方式并无特殊限制，本领域技术人员熟知的干燥方式即可。将所述拉唑类化合物对映体的混合物上样后，以有机溶剂作为流动相将拉唑类化合物对映体的混合物进行洗脱，得到拉唑类化合物单一对映体。所述有机溶剂优选为乙酸乙酯、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、石油醚、丙酮和甲苯中的一种或多种，甲基叔丁基醚、乙酸乙酯和石油醚的一种或多种，最优选为甲基叔丁基醚，或乙酸乙酯与石油醚的混合溶液，其中，所述乙酸乙酯与石油醚的混合溶液中，乙酸乙酯与石油醚的体积比优选为(2 10):1，更优选为(5 8):1。本发明对所述有机溶剂的来源并无特殊限制，一般市售即可。所述洗脱的压力优选为I 4MPa，更优选为2 3MPa ;所述洗脱的温度优选为22 28°C，更优选为24 27V。本发明以有机溶剂作为流动相将拉唑类化合物对映体的混合物进行洗脱时，在所述硅胶层析柱的末端接收洗脱液，将从层析柱中洗脱出的溶液用毛细玻璃点样管点在硅胶板上，在紫外灯下进行检测，当点样在硅胶板上呈现紫色的点时，则表明有样品洗脱出来，接收所述洗脱液，将所述洗脱液连续分段接收，所述接收的段数优选为25 80段，更优选为30 60段，每段洗脱液置于接收容器中，所述每段洗脱液的体积优选为20 40mL，更优选为25 35mL。通过高效液相色谱分别测定所述接受容器中的洗脱液的光学纯度，合并光学纯度为100%ee的洗脱液，即可得到拉唑类化合物单一对映体。所述检测洗脱液光学纯度的高效液相色谱所用的色谱柱优选型号为CHIRALPAKAD-H、规格为250mmX4.6mm的手性色谱柱，所述流动相优选为正己烷和乙醇的混合溶液或正己烷与异丙醇的混合溶液。本发明以硅胶作为固定相，有机溶剂作为流动相对拉唑类化合物对映体的混合物进行洗脱，其中，以乙酸乙酯、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、石油醚、丙酮和甲苯中的一种或多种有机溶剂作为流动相在对拉唑类化合物中的对映体进行洗脱时，拉唑类化合物在上述有机溶剂中以二聚体或寡聚体的形式存在，随着洗脱液首先被洗脱出来，从而达到对拉唑类化合物单一对映体的分离。本发明采用硅胶作为固定相，以本领域技术人员常见的有机溶剂作为流动相，降低了采用色谱拆分法分离拉唑类化合物单一对映体的成本。为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明提供的拉唑类化合物单一对映体的分离方法进行说明，本发明的保护范围不受以下实施例的限制。实施例1将90g300 400目硅胶装入直径为5cm，高度为60cm的层析柱中，得到硅胶层析柱；将Ig光学纯度为88.4%ee的埃索美拉唑用二氯甲烷溶解后与8g200 300目的硅胶混合均匀，减压除去二氯甲烷后，将其均匀覆盖在硅胶层析柱的表面；以甲基叔丁基醚作为流动相，对光学纯度为88.4%ee的埃索美拉唑进行洗脱分离，所述洗脱压力为2MPa，洗脱温度为25°C ；在硅胶层析柱的末端接收洗脱液，将所述洗脱液用毛细玻璃点样管点在硅胶板上，在紫外灯下进行检测，待有样品出现后，用50mL的锥形瓶进行收集，每瓶收集30mL，共接收32瓶有产物的洗脱液。将所述洗脱液进行高效液相检测，选用型号为CHIRALPAK AD_H、规格为250mmX4.6mm的手性色谱柱，流动相为正己烷与乙醇的混合溶液，其中正己烷与乙醇的体积比为70:30，检测波长为280nm。其中，I 8瓶为光学纯度为100%ee的埃索美拉唑，按照上述高效液相色谱的测定条件测定I 8瓶合并后的埃索美拉唑的光学纯度，结果见图1，图1为实施例1分离的埃索美拉唑的液相色谱图。其中，I为左旋的奥美拉唑即埃索美拉唑。将所述埃索美拉唑的液相色谱图进行积分分析，结果见表1，表I为实施例1制备的埃索美拉唑的高效液相色谱图的分析结果。表I为实施例1制备的埃索美拉唑的高效液相色谱图的分析结果
权利要求
1.一种拉唑类化合物单一对映体的分离方法，包括以下步骤: 采用硅胶层析柱，以有机溶剂作为流动相将拉唑类化合物对映体的混合物进行洗脱，得到拉唑类化合物单一对映体； 所述有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、石油醚、丙酮和甲苯中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述硅胶层析柱中硅胶的目数为200 300目或300 400目。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为甲基叔丁基醚、乙酸乙酯和石油醚的一种或多种。
4.根据权 利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为乙酸乙酯与石油醚的混合溶液。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述乙酸乙酯与石油醚的体积比为(2 10):1。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述洗脱的压力为I 4MPa。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述洗脱的温度为22 28°C。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述拉唑类化合物对映体的混合物与硅胶层析柱中的硅胶的质量比为1:(50 100)。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述拉唑类化合物对映体的混合物的光学纯度为65%ee 99%ee。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述拉唑类化合物对映体的混合物按照如下方法加入到硅胶层析柱中: 将所述拉唑类化合物对映体的混合物与有机溶剂进行混合，加入硅胶，搅拌均匀，得到混合凝胶； 将所述混合凝胶进行干燥后覆盖在所述硅胶层析柱的硅胶的表面。
全文摘要
本发明提供了一种拉唑类化合物单一对映体的分离方法，包括以下步骤采用硅胶层析柱，以有机溶剂作为流动相将拉唑类化合物对映体的混合物进行洗脱，得到拉唑类化合物单一对映体；所述有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、石油醚、丙酮和甲苯中的一种或多种。本发明采用硅胶作为固定相，以本领域技术人员常见的有机溶剂作为流动相，降低了采用色谱拆分法分离拉唑类化合物单一对映体的成本。
文档编号C07D401/12GK103193572SQ201310118349
公开日2013年7月10日 申请日期2013年4月7日 优先权日2013年4月7日
发明者宋伟国, 周宇涵, 付永强, 董良军, 徐文方 申请人:山东大学, 寿光富康制药有限公司, 大连理工大学