专利名称：一种(r)-4-硝基苯乙基-(2-羟基-2-苯乙基)-氨基甲酸叔丁酯的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种药物中间体的合成方法，尤其涉及一种(R)-4-硝基苯乙基-(2-羟基-2-苯乙基)-氨基甲酸叔丁酯的合成方法，属于药物合成技术领域。
背景技术：
经数据显示，目前受膀胱过度活动症困扰的人数众多，如美国就约有3300万人。使用米拉贝隆可使逼尿肌平滑肌松弛在膀胱充盈-排尿周期的储存变得松弛，从而促进增加膀胱容量，因此米拉贝隆被用于治疗拌急迫性尿失禁、尿急、尿频症状的膀胱过度活动症。此外，随着人们社会经济生活的提高，糖尿病逐渐成为一种常见的困扰人们的内分泌代谢性疾病。经研究发现酰胺衍生物较一般抗糖尿病口服药物和胰岛素制剂，具有更好的促进胰岛素分泌的作用和增强胰岛素感受性的作用，从而可以更有效地控制血糖。而(R) -4-硝基苯乙基-(2-羟基-2-苯乙基)-氨基甲酸叔丁酯，既是合成米拉贝
隆的重要中间体又是合成酰胺衍生物的重要中间体，其化学结构式为:
权利要求
1.一种(R)-4-硝基苯乙基-(2-羟基-2-苯乙基)-氨基甲酸叔丁酯的合成方法，其特征在于，该合成方法包括以下步骤: 51、氧化反应:以对硝基苯乙醇为原料，使其与氧化剂在溶剂中进行氧化反应，使所述对硝基苯乙醇上的羟基被氧化成醛基，得对硝基苯乙醛； 52、还原胺化:将上述制得的对硝基苯乙醛在还原剂的作用下与(R)-2-氨基-1-苯乙醇进行还原胺化反应，使(R)-2-氨基-1-苯乙醇上的氨基与对硝基苯乙醛上的醛基脱水缩合还原后得(R) _2_对硝基苯乙胺基-1-苯乙醇； 53、取代反应:将上述制得的(R)-2-对硝基苯乙胺基-1-苯乙醇与(Boc) 20反应，使(R) -2-对硝基苯乙胺基-1-苯乙醇上的氨基被(Boc)2O取代，得最终产物(R) -4-硝基苯乙基-(2-羟基-2-苯乙基)-氨基甲酸叔丁酯。
2.根据权利要求1所述的(R)_4-硝基苯乙基-(2-羟基-2-苯乙基)-氨基甲酸叔丁酯的合成方法，其特征在于，所述的步骤SI具体包括如下步骤:在氮气的保护下，将对硝基苯乙醇与氧化剂加入溶剂中形成反应液，将反应液回流搅拌至反应完全，将反应完全后的反应液降至室温，抽滤得滤饼及滤液，洗涤滤饼，合并、浓缩滤液得对硝基苯乙醛。
3.根据权利要求1或2所述的(R)-4-硝基苯乙基-(2-羟基-2-苯乙基)-氨基甲酸叔丁酯的合成方法，其特征在于，在步骤SI中所述的氧化剂为邻碘酰苯甲酸、高锰酸钾、二氧化锰、戴斯-马丁氧化剂、2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物、氯铬酸吡啶盐、次氯酸钠、氧气、硝酸、三氧化二铝中的一种或多种，所述的氧化剂与对硝基苯乙醇的摩尔比为(2 4):1。
4.根据权利要求1或2所述的(R)-4-硝基苯乙基-(2-羟基-2-苯乙基)-氨基甲酸叔丁酯的合成方法，其特征在于，在步骤SI中所述的溶剂为乙酸乙酯、1，4-二氧六环、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、丙酮、苯、乙腈、四氢呋喃、甲苯中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的 (R)-4-硝基苯乙基-(2-羟基-2-苯乙基)-氨基甲酸叔丁酯的合成方法，其特征在于，所述的步骤S2具体包括如下步骤:在氮气的保护下，将溶有步骤SI中制得的对硝基苯乙醛的溶剂滴加到(R) -2-氨基-1-苯乙醇中形成反应液，搅拌下将还原剂加入到反应液中，搅拌至反应完全，将饱和氯化铵水溶液滴加到反应完全的反应液中进行淬灭反应，再用水洗涤，分出有机相，将有机相干燥、浓缩得粗品，粗品重结晶得(R) -2-对硝基苯乙胺基-1-苯乙醇。
6.根据权利要求1或5所述的(R)-4-硝基苯乙基-(2-羟基-2-苯乙基)-氨基甲酸叔丁酯的合成方法，其特征在于，步骤S2中所述的溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙醇、二氯乙烷、甲醇、异丙醇、1，4- 二氧六环、正庚烷、甲酸、甲苯、乙腈、乙酸、环己烷、水中的一种或多种。
7.根据权利要求1或5所述的(R)-4-硝基苯乙基-(2-羟基-2-苯乙基)-氨基甲酸叔丁酯的合成方法，其特征在于，步骤S2中所述的还原剂为硼氢化钠、金属镍、氢气、四氯化钛、四氢铝锂、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、硼烷、四异丙基钛中的一种或多种，所述的还原剂与(R)-2-氨基-1-苯乙醇的摩尔比为(I 3):1。
8.根据权利要求1所述的(R)-4-硝基苯乙基-(2-羟基-2-苯乙基)-氨基甲酸叔丁酯的合成方法，其特征在于，所述的步骤S3具体包括如下步骤:将步骤S2中制得的(R)-2-对硝基苯乙胺基-1-苯乙醇溶于溶剂，搅拌下将(Boc) 20滴加到溶剂中，将反应液升至室温，搅拌至反应完全，将反应完全的反应液直接浓缩得粗品，粗品重结晶得最终产物(R)_4-硝基苯乙基-(2-轻基-2-苯乙基)-氨基甲酸叔丁酯。
9.根据权利要求1或8所述的(R)-4-硝基苯乙基-(2-羟基-2-苯乙基)-氨基甲酸叔丁酯的合成方法，其特征在于，步骤S3中所述的溶剂为四氢呋喃、1，4- 二氧六环、甲醇、叔丁醇、丙酮、乙醇、正丙醇、异丙醇、N, N-二甲基甲酰胺、乙腈、1，2-二甲氧基乙烷、正己烷、二氯甲烷、水中的一种或多种。
10.根据权利要求1或8所述的(R)-4-硝基苯乙基-(2-羟基-2-苯乙基)-氨基甲酸叔丁酯的合成方法，其特征在于，步骤S3中所述的(Boc)2O与(R)-2-对硝基苯乙胺基-1-苯乙醇的摩尔比为:(1 3):1。
全文摘要
本发明提供一种(R)-4-硝基苯乙基-(2-羟基-2-苯乙基)-氨基甲酸叔丁酯的合成方法，属于药物合成技术领域。它解决了现有技术中合成(R)-4-硝基苯乙基-(2-羟基-2-苯乙基)-氨基甲酸叔丁酯的合成方法产品收率低，需要柱层析分离，不适合大规模工业化生产的问题。该合成步骤包括1)将对氨基苯乙醇上的羟基氧化成醛基得对硝基苯乙醛；2)将(R)-2-氨基-1-苯乙醇还原胺化得(R)-2-对硝基苯乙胺基-1-苯乙醇；3)用(Boc)2O取代(R)-2-对硝基苯乙胺基-1-苯乙醇上的氨基得最终产物。本发明的合成方法成产成本低，最终产品收率高，适合大规模工业化生产。
文档编号C07C271/14GK103232368SQ201310134678
公开日2013年8月7日 申请日期2013年4月18日 优先权日2013年4月18日
发明者胡凡, 王伸勇, 贾新赞, 王晓俊, 胡隽恺 申请人:苏州永健生物医药有限公司