专利名称：一种富马酸弗斯特罗定中间体的制备方法
技术领域：
本发明涉及富马酸弗斯特罗定中间体的新的制备方法。
背景技术：
富马酸弗斯特罗定(Fesoterodine Fumarate),化学名为异丁酸2_[ (R) _3_ 二异丙胺-1-苯丙基]-4-羟甲基苯酯富马酸盐，由美国辉瑞(Pfizer)公司研发的一种选择性毒蕈碱M3受体拮抗剂，临床用于治疗膀胱过度活动综合征,商品名:Toviaz,2008年10月获美国FDA批准上市。本品属前体药物，是5-羟甲基托特罗定(5-HMT)的体内活性代谢物，而5-HMT则为目前销售额最高的膀胱过度活动综合征治疗药物托特罗定的代谢物。结构式
如下:
权利要求
1.一种富马酸弗斯特罗定中间体2-氧代-4-苯基苯并二氢吡喃-6-羧酸甲酯(I)的制备方法，其特征在于2-氧代-4-苯基苯并二氢吡喃-6-羧酸(II)与硫酸二甲酯在碱的作用下反应得到2-氧代-4-苯基苯并二氢吡喃-6-羧酸甲酯(I)，其反应式如下:
2.根据权利要求1所述的富马酸弗斯特罗定中间体(I)的制备方法，其特征在于:其中化合物(II)与硫酸二甲酯用量摩尔比为1: 0.5 3.0。
3.根据权利要求1所述的富马酸弗斯特罗定中间体(I)的制备方法，其特征在于:所用碱选自碳酸钠、碳酸锂、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铯、碳酸锶、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、甲酸钠、甲酸钾、乙酸钠、乙酸钾、乙酸锂、亚硫酸钠、亚硫酸钾、甲醇钠、乙醇钠、氢化钠、氢化锂、氢化钙、氢氧化钙、磷酸钾、磷酸钠、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、氨基钠中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的富马酸弗斯特罗定中间体(I)的制备方法，其特征在于:化合物(II)与硫酸二甲酯反应有机溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、正己烷、环己烷、二氧六环、丙酮、丁酮、乙醚、异丙醚、甲苯、二甲苯的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的富马酸弗斯特罗定中间体(I)的制备方法，其特征在于:化合物(II)与硫酸二甲酯反应所用到的碱的用量与化合物(II)摩尔量比为1: 0.5 3.0。
6.根据权利要求1所述的富马酸弗斯特罗定中间体(I)的制备方法，其特征在于:化合物(II)与硫酸二甲酯反应温度为-20 60°C。
7.根据权利要求1所述的富马酸弗斯特罗定中间体(I)的制备方法，其特征在于:化合物(II)与硫酸二甲酯反应中化合物(II)与溶剂的重量体积比为1:1 20。
全文摘要
本发明涉及富马酸弗斯特罗定中间体2-氧代-4-苯基苯并二氢吡喃-6-羧酸甲酯(I)的制备方法，其特征在于2-氧代-4-苯基苯并二氢吡喃-6-羧酸(II)与硫酸二甲酯在碱的作用下得(I)。本发明反应步骤缩短，收率高，反应条件温和，质量稳定，后处理简单，成本低，操作简便能成功实现工业化生产。
文档编号C07D311/20GK103193747SQ201310135090
公开日2013年7月10日 申请日期2013年4月18日 优先权日2013年4月18日
发明者陈国华, 滕海堂, 姚世伦, 郭祥昌, 孙立超 申请人:中国药科大学