一种适合工业化的高纯度盐酸伐地那非三水合物的制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种高纯度的盐酸伐地那非三水合物的制备方法。本发明的方法改进了现有方法中的后处理方式，得到的中间体稳定，提高了反应的收率，且产物纯度高，更符合药用化学品的要求，具有很强的工业实用性。
【专利说明】一种适合工业化的高纯度盐酸伐地那非三水合物的制备方 法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种盐酸伐地那非三水合物的制备方法。
【背景技术】
[0002] 盐酸伐地那非三水合物（Vaedenafil，商品名：艾力达)，其结构如下所示，是由德 国Bayer公司于2001年研制出的一种高效选择性5型磷酸二酯酶（PED-5)抑制剂，是一个 治疗男性勃起功能障碍（ED)的安全有效的药物。
【权利要求】
1. 一种盐酸伐地那非三水合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤： (1) 氮气保护下，将2-(2-乙氧苯基）-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑[5, Ι-f] [1，2, 4]-三 氮-4-酮加入氯磺酸中，保持温度在-15 ~ 15°C，加料后升温至室温反应，反应毕，将反应 体系加入冰水-二氯甲烷混合溶剂体系，保持温度在-5 ~ 10°C，继续搅拌，有大量固体 析出，过滤所得固体，分离有机相，水相继续用二氯甲烷萃取，合并有机相，加入新的冰水， 将过滤的固体加入上述混合溶剂，溶解后萃取分离得到4-乙氧基-3-(3, 4-二氢-5-甲 基-4-氧代-7-丙基咪唑[1，5-f] [1，2, 4-三氮-4-酮])苯磺酰氯(产物1); (2) 将步骤1得到的产物1溶于惰性有机溶剂，-5?5°C下加入N-乙基哌嗪，加料完毕 升温至室温反应10 ~ 30min，反应毕，向反应液中加入无机碱溶液，过滤所得固体，水洗，干 燥后将粗品重新溶于有机溶剂，完全溶解后加入无机碱溶液，过滤，水洗，干燥得2-[2-乙 氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-磺酰基）苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑[5, Ι-f] [1，2, 4]三 氮-4-酮(产物2); (3) 将步骤2得到的产物2溶于丙酮-水混合溶液中，40?45°C下加入浓盐酸，后升 温至60°C回流lOmin，降温至室温反应30?60min，然后在-5?0°C下搅拌1.5?2h，过 滤，固体用丙酮-水混合溶液冲洗，干燥得2-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-磺酰基）苯 基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑[5, Ι-f] [1，2, 4]三氮-4-酮单盐酸三水合物(产物3)。
2. 根据权利要求1的方法，其特征在于步骤1中反应时间为8 ~ 10h。
3. 根据权利要求1的方法，其特征在于步骤2中惰性有机溶剂为四氢呋喃。
4. 根据权利要求1的方法，其特征在于步骤2中无机碱溶液为0. 3% ~ 0. 8%碳酸钠溶 液。
5. 根据权利要求4所述，优选的碳酸钠溶液的浓度为0. 5%。
6. 根据权利要求1的方法，其特征在于步骤2中四氢呋喃与碳酸钠溶液的体积比为1:2 ~ 1:5。
7. 根据权利要求6所述，优选的四氢呋喃与碳酸钠溶液的体积比为1:3。
【文档编号】C07D487/04GK104109164SQ201310135429
【公开日】2014年10月22日 申请日期:2013年4月18日 优先权日:2013年4月18日
【发明者】陈与华, 卢平平, 莫恩青, 左联, 卢智俊, 彭贵子, 袁永玲 申请人:广州朗圣药业有限公司