专利名称：2-氨基-5,8-二甲氧基[1,2,4]-三唑并[1,5-c]-嘧啶的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种合成2-氨基-5，8-二甲氧基[I，2，4]-三唑并[l，5_c]_嘧啶的方法。
背景技术：
2-氨基-5，8-二甲氧基[1，2，4]_三唑并[1，5_c]-嘧啶是超高效稻田除草剂五氟磺草胺的关键性中间体，五氟磺草胺是美国陶氏益农公司于2004年注册，2005年推广，2008年进入我国市场的稻田用广谱除草剂，对水稻田常见的多种杂草，如稗草、一年生莎草以及多种阔叶草均有良好的防效。随着五氟磺草胺优越的性能的不断体现，人们对五氟磺草胺需求量的不断加大，因此对其中间体进行研究就显得意义重大。对于2-氨基-5，8-二甲氧基[1，2，4]-三唑并[1，5_c]_嘧啶的合成，目前最常见的是以2-甲氧基乙酸甲酯为起始原料，在甲醇钠作用下与甲酸甲酯缩合得3-羟基-2-甲氧基丙烯酸甲酯的钠盐，再与甲基异硫脲关环得2，5_ 二甲氧基-4-羟基嘧啶，然后与三氯氧磷在三乙胺的催化下反应得4-氯_2，5- 二甲氧基嘧啶，再与水合肼反应，氰基溴环合得
3-氨基-5，8-二甲氧基[1，2，4]三唑并[4，3-c]嘧啶，最后用甲醇钠重排得目标产物2-氨基-5，8-二甲氧基[1，2，4]_三唑并[l，5-c]_嘧啶，但这种方法有个很大的弊端，就是3-羟基-2-甲氧基丙烯酸甲酯的钠盐与甲基异硫脲关环时收率非常低，只有20%多，并且甲硫基在此步很难转化成甲氧基，严重制约了其工业化的实现。
发明内容
本发明的目的是为了解决现有制备2-氨基-5，8-二甲氧基[1，2，4]_三唑并[1，5-c]-嘧啶的方法收率低 的技术问题，提供了一种2-氨基-5，8- 二甲氧基[I，2，4]-三唑并[l，5-c]_嘧啶的合成方法。2-氨基-5，8-二甲氧基[I，2，4]-三唑并[1，5_c]_嘧啶的合成方法如下:一、3-羟基-2-甲氧基丙烯酸甲酯钠盐的合成:以四氢呋喃做溶剂，将碱加入其中，冰水浴冷却条件下滴加由甲氧基乙酸甲酯和甲酸甲酯摩尔比1:1组成的混合液，在10°C-20°C的条件下反应5h，然后减压条件下去除溶剂，得到3-羟基-2-甲氧基丙烯酸甲酯钠盐；二、2-巯基-5-甲氧基-4-羟基嘧啶的合成:将3-羟基-2-甲氧基丙烯酸甲酯钠盐溶于甲醇中，再加入碱和硫脲，回流反应至反应完毕，而后降至室温，旋蒸除去溶剂，加水溶解，用盐酸将pH值调至3-4，过滤，水洗，在60°C干燥，得到2-巯基-5-甲氧基-4-羟基嘧啶；三、2-甲硫基-5-甲氧基-4-羟基嘧啶的合成:将2-巯基-5-甲氧基-4-羟基嘧啶加入到氢氧化钠溶液中，在15°C _70°C的条件下通入氯甲烷，反应8h，冰水冷却，用盐酸将pH值调至4-5，过滤，水洗，在60°C干燥，得到2-甲硫基-5-甲氧基-4-羟基嘧啶；四、5-甲氧基-2-甲硫基-4-氯嘧啶的合成:将2-甲硫基-5-甲氧基-4-羟基嘧啶加入乙腈中，再加入三氯氧磷，滴加三乙胺，然后加热至回流反应2h，再降至室温，然后将反应液倒入冰水中，搅拌，析出黄色固体，再过滤、水洗、干燥，即得5-甲氧基-2-甲硫基-4-氯嘧啶；五、5-甲氧基-2-甲硫基-4-肼基嘧啶的合成:将5-甲氧基-2-甲硫基-4-氯嘧啶加入到350ml无水乙醇中，加入63ml质量浓度为80%的水合肼水溶液，加热至回流反应1.5h，将反应液用冰水浴降温，析出白色固体，过滤、干燥，即得5-甲氧基-2-甲硫基-4-肼基嘧啶；六、3-氨基-5-甲硫基-8-甲氧基[1，2，4]三唑并[4，3_c]嘧啶的合成:将45.0g的5-甲氧基-2-甲硫基_4_肼基嘧啶加入到505ml的异丙醇中，再将35.2g氰基溴溶解在乙腈中，滴加氰基溴的乙腈溶液，然后回流反应2.0h,降至室温，再将反应液倒入碳酸氢钠水溶液中，搅拌lh，白色固体析出，过滤，在60°C干燥，即得3-氨基-5-甲硫基-8-甲氧基[1，2，4]三唑并[4，3-c]嘧啶；七、2-氨基-5，8-二甲氧基[1,2,4]三唑并[I, 5-c]嘧啶的合成:将30.0g的3-氨基-5-甲硫基-8-甲氧基[1，2，4]三唑并[4，3_c]嘧啶加入到碱的甲醇溶液中，加入18.4g丙烯酸酯，然后在50°C反应8h，将反应液用冰水浴降温，搅拌111，过滤，在60°〇干燥，即得2-氨基-5，8-二甲氧基[1，2，4]三唑并[l，5_c]嘧啶；步骤一中所述的碱为甲醇钠、乙醇钠、氢化钠、氨基钠、氢氧化钠或氢氧化钾；步骤二中所述的碱为甲醇钠、乙醇钠、氢化钠、氨基钠、氢氧化钠或氢氧化钾；步骤七中所述的碱为甲醇钠、乙醇钠、氢化钠、氨基钠、氢氧化钠或氢氧化钾；步骤七中所述的丙烯酸酯为丙烯酸异冰片酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸异丁酯、甲基丙烯酸十二酯或甲基丙烯酸异冰片酯。步骤三中所述的氢氧化钠溶液由32.6g氢氧化钠溶于620ml水中制得。步骤六中所述碳酸氢钠水溶液由32g氢氧化钠溶于500ml水中制得。本发明合 成路线如下:
权利要求
1.2-氨基-5，8-二甲氧基[1，2，4]-三唑并[1，5-C]-嘧啶的合成方法，其特征在于2-氨基_5，8-二甲氧基[I，2，4]-三唑并[l，5-c]_嘧啶的合成方法如下: 一、3-羟基-2-甲氧基丙烯酸甲酯钠盐的合成: 将400ml四氢呋喃与29.0g碱混合，冰水浴冷却至5°C，然后在10°C _20°C的条件下滴加由67.4g甲氧基乙酸甲酯和48.0g甲酸甲酯组成的混合液,在10°C _20°C的条件下反应5h，然后减压条件下去除溶剂，得到3-羟基-2-甲氧基丙烯酸甲酯钠盐； 二、2-巯基-5-甲氧基-4-羟基嘧啶的合成: 将3-羟基-2-甲氧基丙烯酸甲酯钠盐加入300ml甲醇中，再加入48.0g硫脲和50.0g碱，在40°C -60°C反应12h，降至室温，旋蒸除去溶剂，加入300ml水，用盐酸将pH值调至3-4，过滤，水洗，在60°C干燥，得到2-巯基-5-甲氧基-4-羟基嘧啶； 三、2-甲硫基-5-甲氧基-4-羟基嘧啶的合成: 将58.7g2-巯基-5-甲氧基-4-羟基嘧啶加入到氢氧化钠溶液中，在15°C -70°C的条件下通入氯甲烷，反应8h，冰水冷却，用盐酸将pH值调至4-5，过滤，水洗，在60°C干燥，得到2-甲硫基-5-甲氧基-4-羟基嘧啶； 四、5-甲氧基-2-甲硫基-4-氯嘧啶的合成: 将50.0g2-甲硫基-5-甲氧基-4-羟基嘧啶与IOOml乙腈混合，再加入80.76g三氯氧磷，滴加三乙胺44.5g，然后回流反应2h，再降至室温，然后将反应液倒入300ml冰水中，搅拌，析出黄色固体，再过滤、水洗、干燥，即得5-甲氧基-2-甲硫基-4-氯嘧啶； 五、5-甲氧基-2-甲硫基-4-肼基嘧啶的合成: 将53g5-甲氧基-2-甲硫基-4-氯嘧啶加入到350ml无水乙醇中，加入63ml质量浓度为80%的水合肼水溶液，加热至回流反应1.5h，将反应液用冰水浴降温，析出白色固体，过滤、干燥，即得5-甲氧基-2-甲硫基-4-肼基嘧啶； 六、3-氨基-5-甲硫基-8-甲氧基[1，2，4]三唑并[4，3-c]嘧啶的合成: 将45.0g的5-甲氧基-2-甲硫基-4-肼基嘧啶加入到505ml的异丙醇中，再将35.2g氰基溴溶解在100.0g乙腈中，滴加氰基溴的乙腈溶液，然后回流反应2.0h,降至室温，再将反应液倒入碳酸氢钠水溶液中，搅拌lh，白色固体析出，过滤，在60°C干燥，即得3-氨基-5-甲硫基-8-甲氧基[1，2，4]三唑并[4，3-c]嘧啶； 七、2-氨基-5，8-二甲氧基[1，2，4]三唑并[l，5-c]嘧啶的合成: 将30.0g的3-氨基-5-甲硫基-8-甲氧基[1，2，4]三唑并[4，3_c]嘧啶加入到碱的甲醇溶液中，加入18.4g丙烯酸酯，然后在50°C反应8h，将反应液用冰水浴降温，搅拌lh，过滤，在60°C干燥，即得2-氨基-5，8-二甲氧基[1，2，4]三唑并[l，5_c]嘧啶； 步骤一中所述的碱为甲醇钠、乙醇钠、氢化钠、氨基钠、氢氧化钠或氢氧化钾； 步骤二中所述的碱为甲醇钠、乙醇钠、氢化钠、氨基钠、氢氧化钠或氢氧化钾； 步骤七中所述的碱为甲醇钠、乙醇钠、氢化钠、氨基钠、氢氧化钠或氢氧化钾； 步骤七中所述的丙烯酸酯为丙烯酸异冰片酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸异丁酯、甲基丙烯酸十二酯或甲基丙烯酸异冰片酯。
2.根据权利要求1所述2-氨基-5，8-二甲氧基[1，2，4]_三唑并[l，5_c]_嘧啶的合成方法，其特征在于步骤三中所述的氢氧化钠溶液由32.6g氢氧化钠溶于620ml水中制得。
3.根据权利要求1所述2-氨基-5，8-二甲氧基[1，2，4]_三唑并[l，5_c]_嘧啶的合成方法，其特征在于步骤六中所述碳酸氢钠水溶液由32g氢氧化钠溶于500ml水中制得。
4.根据权利要求1所述2-氨基-5，8-二甲氧基[1，2，4]_三唑并[l，5_c]_嘧啶的合成方法，其特征在于步骤七中所述的碱的甲醇溶液由12.0g甲醇钠溶于300ml甲醇制得。
5.根据权利要求1、2、3或4所述2-氨基-5，8-二甲氧基[1，2，4]_三唑并[l，5_c]_嘧啶的合成方法，其特征在于步骤一中在ire的条件下反应5h。
6.根据权利要求1、2、3或4所述2-氨基-5，8-二甲氧基[1，2，4]_三唑并[l，5_c]_嘧啶的合成方法，其特征在于步骤一中在12°C的条件下反应5h。
7.根据权利要求1、2、3或4所述2-氨基-5，8-二甲氧基[1，2，4]_三唑并[l，5_c]_嘧啶的合成方法，其特征在于步骤一中在13°C的条件下反应5h。
8.根据权利要求1、2、3或4所述2-氨基-5，8-二甲氧基[1，2，4]_三唑并[l，5_c]_嘧啶的合成方法，其特征在于步骤一中在15°C的条件下反应5h。
9.根据权利要求1、2、3或4所述2-氨基-5，8-二甲氧基[1，2，4]_三唑并[l，5_c]_嘧啶的合成方法，其特征在于步骤一中在17°C的条件下反应5h。
10.根据权利要求1、2、3或4所述2-氨基-5，8-二甲氧基[1，2，4]_三唑并[l，5_c]_嘧啶的合成方法，其特征在 于步骤一中在18°C的条件下反应5h。
全文摘要
2-氨基-5，8-二甲氧基[1，2，4]-三唑并[1，5-c]-嘧啶的合成方法，它涉及一种合成2-氨基-5，8-二甲氧基[1，2，4]-三唑并[1，5-c]-嘧啶的方法。本发明解决了现有制备方法中收率低、污染大、操作复杂等问题。本方法如下用甲氧基乙酸甲酯和甲酸甲酯在强碱条件下缩合，缩合产物与硫脲关怀，接着用氯甲烷甲基化，三氯氧磷氯化，水合肼肼基化，再与氰基溴关怀，最后在强碱和丙烯酸酯作用下转位得最终产物。本发明方法每步收率都达80％以上，总收率达39％，适合工业化生产。本发明属于稻田除草剂五氟磺草胺中间体的制备领域。
文档编号C07D487/04GK103232453SQ20131013582
公开日2013年8月7日 申请日期2013年4月18日 优先权日2013年4月18日
发明者高金胜, 周金枝, 牛立中, 姚林山, 宫炜 申请人:黑龙江大学