专利名称：α-酮苯丙氨酸钙的制备方法
技术领域：
本发明涉及医药化工中间体，具体涉及α-酮苯丙氨酸钙的制备方法。
背景技术：
α-酮苯丙氨酸是人体必需氨基酸即苯丙氨酸生物合成的前体，是复方α-酮酸产品的重要原料。在功能性饮料中，α-酮苯丙氨酸及其盐也是其重要成分。α-酮酸作为人体的正常代谢物种类之一，还可以直接用于某些尿毒症的治疗，目前，复方α-酮酸制剂联合低蛋白饮食治疗在减轻尿毒症患者的症状，减慢肾功能恶化方面已经发挥了良好的作用。复方α-酮酸由德国费森尤斯卡比公司开发上市。复方α-酮酸片能改善患者肾功能、血脂紊乱和营养状况，并可为早期诊断慢性肾功能不全提供临床理论依据。根据文献报道，α -酮苯丙氨酸钙的合成主要有以下三种方法:路线I是以1-苯基-2-丙酮为原料，经氧化和成盐反应生成α -酮苯丙氨酸钙；路线2是以苯乙酸为原料，与氰代磷酸二乙酯反应，再经水解、氧化和成盐反应得到α -酮苯丙氨酸钙；路线3是以苯甲醛和海因(乙内酰脲)为原料，在有机碱作用下反应生成5-亚苄基海因，然后在碱性条件下，经水解、酸化、萃取、浓缩得到α-酮苯丙氨酸，再与氯化钙生成钙盐，得到α-酮苯丙氨酸钙。比较上述三种方法发现:合成路线I和2的原料不易得到，且操作复杂，反应条件苛亥IJ，成本高，并有安全隐患，同时对环境污染也大,不适合工业化生产。合成路线3的原料尽管简单易得，操作简单，适合工业化生产，但需浓缩得到α -酮苯丙氨酸，浓缩后期温度高易导致α -酮苯丙氨酸的分解，最终使得产品发黄，杂质多，需多次重结晶才能得到合格品，同时路线3为两步反应，设备利用率低，占用设备多，费工时，收率低。
发明内容
本发明提供一种α -酮苯丙氨酸钙的制备方法，以克服现有技术存在的不足。为实现本发明目的，这种α -酮苯丙氨酸钙的制备方法其特征在于它包括以下步骤:
a.将100 150重量份的海因、15 30重量份的中强碱与300 800重量份的水混合后，加入100 150重量份的苯甲醛，在80 90°C下反应4 9小时后，冷却到25 35°C析出白色固体亚异丁基海因；
b.在20 30°C下向上述反应液中滴加400 600重量份重量百分比浓度为40 60%的强碱水溶液，搅拌加热至回流进行反应，反应2 5h后冷却至室温，再用强酸调pH彡0.5后用醚类或酯类溶剂萃取，合并有机相；
c.将萃取的有机相加入30 80重量份有机碱后混匀，再加入80 100重量份水萃取后合并水相；
d.在上述水相中加入100 550重量份的醇后，在搅拌下滴加60 90重量份质量百分比浓度为20 30%的氯化钙水溶液，然后在25 30°C下保温反应2h后过滤，洗涤，干燥，制得α-酮苯丙氨酸钙。
所述中强碱为三乙胺或乙醇胺或其混合物。所述强碱为氢氧化钠或氢氧化钾或其混合物。所述强酸为盐酸或硫酸，其重量百分比浓度为30 50%。所述醚类溶剂为乙醚或甲基叔丁基醚或其混合物。所述酯类溶剂为乙酸乙酯或乙酸丁酯或其混合物。所述醇为乙醇或甲醇或其混合物。所述有机碱为二乙醇胺、三乙胺或乙醇胺中的一种或多种。本发明反应机理是海因在中等碱性的碱催化下与苯甲醛缩合反应生成亚异丁基海因，再于强碱作用下水解反应生成a-酮苯丙氨酸，成盐得到a-酮苯丙氨酸钙。其化学反应方程式为:
,0
权利要求
1.a-酮苯丙氨酸钙的制备方法，其特征在于它包括以下工艺步骤: a.将100 150重量份的海因、15 30重量份的中强碱与300 800重量份的水混合后，加入100 150重量份的苯甲醛，在80 90°C下反应4 9小时后，冷却到25 35°C析出白色固体亚异丁基海因； b.在20 30°C下向上述反应液中滴加400 600重量份重量百分比浓度为40 60%的强碱水溶液，搅拌加热至回流进行反应，反应2 5h后冷却至室温，再用强酸调pH彡0.5后用醚类或酯类溶剂萃取，合并有机相； c.将萃取的有机相加入30 80重量份有机碱后混匀，再加入80 100重量份水萃取后合并水相； d.在上述水相中加入100 550重量份的醇后，在搅拌下滴加60 90重量份质量百分比浓度为20 30%的氯化钙水溶液，然后在25 30°C下保温反应2h后过滤，洗涤，干燥，制得a-酮苯丙氨酸钙。
2.根据权利要求1所述的a-酮苯丙氨酸钙的制备方法，其特征在于所述中强碱为三乙胺或乙醇胺或其混合物。
3.根据权利要求1所述的a-酮苯丙氨酸钙的制备方法，其特征在于所述强碱为氢氧化钠或氢氧化钾或其混合物。
4.根据权利要求1所述的a-酮苯丙氨酸钙的制备方法，其特征在于所述强酸为盐酸或硫酸，其重量百分比浓度为30 50%。
5.根据权利要求1所述的a-酮苯丙氨酸钙的制备方法，其特征在于所述醚类溶剂为乙醚或甲基叔丁基醚或其混合物。
6.根据权利要求1所述的a-酮苯丙氨酸钙的制备方法，其特征在于所述酯类溶剂为乙酸乙酯或乙酸丁酯或其混合物。
7.根据权利要求1所述的a-酮苯丙氨酸钙的制备方法，其特征在于所述醇为乙醇或甲醇或其混合物。
8.根据权利要求1所述的a-酮苯丙氨酸钙的制备方法，其特征在于所述有机碱为二乙醇胺、三乙胺或乙醇胺中的一种或多种。
全文摘要
本发明公开了α-酮苯丙氨酸钙的制备方法，它是将海因、中强碱与水混合后，加入苯甲醛，反应后析出亚异丁基海因，滴加强碱液后，搅拌加热至回流后进行反应，调pH后萃取，有机相加碱混匀,再加水萃取后在水相中加醇，滴加氯化钙的水溶液后保温反应，过滤，洗涤制得α-酮苯丙氨酸钙。本发明缩合反应后不分离亚异丁基海因直接水解，可提高设备利用率30%，操作更加简单，萃取后的α-酮苯丙氨酸不需浓缩，可避免浓缩时α-酮苯丙氨酸分解，直接在有机相成铵盐后转到水相成钙盐，反应条件温和，纯度高，总杂≤0.5%，成本低，废水少，对环境污染小，原料易得，产品质量稳定，反应收率高10%，成盐反应直接得到合格品，不需多次重结晶，对设备无特殊要求，适合工业化生产。
文档编号C07C59/84GK103193628SQ20131014910
公开日2013年7月10日 申请日期2013年4月26日 优先权日2013年4月26日
发明者李培鸿, 赵翠然, 张晓彩, 董文弟, 陈芳芳 申请人:河北九派制药股份有限公司