专利名称：泮托拉唑钠和制法的制作方法
技术领域：
本发明属医药技术领域，涉及一种可用于治疗胃病的药物泮托拉唑钠。本发明的泮托拉唑钠具有良好的性质。
背景技术：
消化系统疾病是常见、多发病，同时也是一种极易复发的慢性病，迄今尚未有彻底根治的有效手段，这己成为药学领域研究的重点课题之一。统计分析表明:全球消化系统的发病率占人类的10 12%，我国城镇消化系统疾病的发病率为11.43%，与欧美许多发达国家基本相似。由于饮食结构的特点，南方城市和西南地区居民的患病率比较偏高，而中老年人消化性溃疡的发生率较多，已是消化系统药物的主要消费者。质子泵抑制剂(Proton Pump Inhibitors,简称为PPIs)的问世开辟了抗消化性溃疡药物新的作用途径，它崛起于20世纪80年代。第一代质子泵抑制剂产品泮托拉唑于1979年合成，1988年在瑞士上市。其抑酸作用并不在于阻断各种受体，而是进入胃壁细胞分泌小管的高酸环境中与H+结合形成有活性的次磺酸和次磺酰胺，与H+/K+-ATP酶的巯基脱水偶联，导致体内H+/K+-ATP酶活性永久被抑制。该药具有高度选择性，可抑制胃酸形成的最后步骤，所以无论是对基础胃酸分泌还是对各种形式的应激性胃酸分泌。都可有效地抑制。该药抑酸完全，作用强，持续时间长久。对消化性溃疡的疗效较高，疗程也较短，溃疡愈合的时间比H2受体拮抗剂快。泮托拉唑钠是继奥美拉唑、兰索拉唑之后的第三代质子泵抑制剂，泮托拉唑钠为胃壁细胞质子泵抑制剂，在中性和弱碱性条件下相对稳定，在酸性条件下迅速活化，其PH依赖的活化特性，使其对H+、K+-ATP酶的作用具有更好的选择性。本品能特异性地抑制壁细胞顶端膜构成的分泌性微管和胞浆内的管状泡上的H+、K+-ATP酶，引起该酶不可逆性的抑制，从而有效地抑制胃酸的分泌。由于H+、K+-ATP酶是壁细胞泌酸的最后一个过程，故本品抑酸能力强大。它不仅能 非竞争性抑制促胃液素、组胺、胆碱引起的胃酸分泌，而且能抑制不受胆碱或心受体阻断剂影响的部分基础胃酸分泌。本品与其他药物伍用时，具有药物间相互作用小的优点。本品通过肝细胞内的细胞色素P450酶系的第I系统进行代谢，同时也可以通过第II系统进行代谢。当与其他通过P450酶系代谢的药物伍用时，本品的代谢途径可以通过第II酶系统进行，从而不易发生药物代谢酶系的竞争性作用，减少体内药物间的相互作用。无致突变、致癌和致畸作用。泮托拉唑钠的化学名为:5_ 二氟甲氧基-2-[[ (3，4-二甲氧基-2-吡啶基)_甲基]-亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钠一水合物，英文名为:Pantoprazole Sodium,分子式:C16H14F2N3NaO4S.H2O,分子量:423.4，结构式如下:
权利要求
1.制备泮托拉唑钠的方法，其包括以下步骤: 1)以2-羟甲基-3，4-二甲氧基吡啶(II)为起始原料，在氯化物的作用下，生成2-氯甲基-3，4-二甲氧基吡啶盐酸盐(III)； 2)将得到的化合物(III)在无机碱存在下与5-二氟甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑缩合，生成5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫基-1H-苯并咪唑(IV)； 3)将得到的化合物(IV)用氧化剂氧化生成5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-批啶基)甲基]亚硫酰基-1H-苯并咪唑； 4)将所得5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基-1H-苯并咪唑与氢氧化钠反应生成盐即泮托拉唑钠(I);和任选的 5)对所得泮托拉唑钠进行精制。
2.根据权利要求1的方法，其中步骤I)中所述氯化物为氯化亚砜；进一步地，所述化合物II与氯化物的摩尔比为1: (1.2 1.6)。
3.根据权利要求1的方法，其中步骤I)反应过程如下: 将2-羟甲基-3，4-二甲氧基吡啶(II)、氯化物、有机溶剂(例如甲苯)置于反应釜中，反应温度为30 60°C，反应时间为4 8小时；35°C 55°C减压除去氯化物后，加有机溶剂(例如甲苯)，过滤，洗涤滤饼得到2-氯甲基-3，4-二甲氧基吡啶盐酸盐(III)； 或者，其中步骤I)反应过程如下: 将甲苯在室温下加至2-羟甲基-3，4-二甲氧基吡啶中，降温至3°C 10°C，于3 10°C下I 2小时内加入氯化亚砜，加毕，于5 10°C保温搅拌I小时，I小时内升温至35°C 40°C，于35 40°C保温4小时；反应结束后温控35 40°C，真空蒸馏氯化亚砜3 4小时，补加甲苯适量，降温至20 25°C，离心抽滤，用甲苯洗涤滤饼，抽干，50-55°C鼓风干燥6_8小时，得到2-氯甲基-3，4- 二甲氧基吡啶盐酸盐(III)。
4.根据权利要求1的方法，其中步骤2)中所述无机碱为氢氧化钠或氢氧化钾；进一步地，所述化合物II1、5-二氟甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑和无机碱的摩尔比为1:(1 1.2):(2 2.5)。
5.根据权利要求1的方法，其中步骤2)反应过程如下: 将化合物III溶于水，过滤；将无机碱(例如氢氧化钠)、水、5- 二氟甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑和化合物III的水溶液加入反应釜，反应温度30 60°C，反应时间为4 8小时；降温析晶后过滤，所得滤饼经异丙醇重结晶得到化合物5-二氟甲氧基-2-[(3，4- 二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫基-1H-苯并咪唑(IV ); 或者，其中步骤2)反应过程如下: 在25°C下将2-氯甲基-3，4- 二甲氧基吡啶盐酸盐(III)加入到纯化水中，25°C 30V搅拌30分钟，抽滤，用纯化水洗涤滤纸，得到滤液A，待用；室温下将氢氧化钠溶于纯化水，升温至40°C，30分钟内分批次加入5- 二氟甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑；2 2.5小时内在40 45°C下滴加滤液A，于48-52°C保温反应6小时，TLC检测至限度以下；缓慢降温至15°C，于13 17°C保温析晶3 6小时，抽滤，固体用纯化水淋洗，抽干，于40-45°C鼓风干燥10小时得粗品IV ;在室温下将该粗品加入至异丙醇中，加热至60°C 65°C，搅拌保温I小时至全溶，转移至烧杯，置冷库中，缓慢降温至4°C 6 °C，于4°C 6 °C静置析晶4 6小时，离心分离，母液减压浓缩体积的2/3后，至4°C 6°C，析晶4 6小时，离心分离，抽干，40-45°C鼓风干燥6-8小时，得到5- 二氟甲氧基_2_[(3，4- 二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫基-1H-笨并咪唑(IV)； 或者，其中步骤2)反应过程如下: 将水、NaOH加入玻璃反应釜中搅拌溶解，再加入甲醇和巯基物的混合物；加热升温至40°C后加入吡啶盐酸盐，升温至50 55°C反应3 4小时，反应完后，放出反应液，减压蒸除甲醇，然后将物料转移至搅拌反应罐中，加入二氯甲烷，充分搅拌溶解后，静置分层，分离出水层，二氯甲烷提取水层两次；提取完后合并有机层，将有机层转移至搅拌反应罐中，并用稀碱水溶液充分洗涤，待碱水洗涤好后，用纯化水将有机层再次洗涤，洗涤完后静置分层，分离出有机层后，利用旋转蒸发器减压浓缩，并回收二氯甲烷，待减压蒸至发粘后，加入甲乙醚，在常温下搅拌析晶，再降温至-10°C以下静置养晶3小时以上；过滤，抽干，自然干燥，即得; 或者，其中步骤2)反应过程如下: 将2-氯甲基-3，4- 二甲氧基吡啶盐酸盐溶于乙醇中，同时加入碘化钠，然后加入含有5- 二氟甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑乙醇溶液、以及氢氧化钠水溶液，此反应混合物在15 25V反应2 3小时，减压蒸馏大部分乙醇，加水继续搅拌，析出固体，过滤，用水洗涤产品，40°C真空干燥，即得。
6.根据权利要求1的方法，其中步骤3)中所述氧化剂为过氧乙酸；进一步地，过氧乙酸的添加量是化合物IV摩尔量的1.1 1.3倍，例如约1.2倍；进一步地，步骤3)中所述氧化剂为含量20 40%的过氧乙酸。
7.根据权利要求1的方法，其中步骤3)的氧化反应中添加有乳酸；进一步地，所述的乳酸是与过氧乙酸一起加入到反应物中的；进一步地，所述的乳酸的摩尔量是化合物(IV)的0.1 0.3倍。
8.根据权利要求1的方法，其中步骤3)中所述氧化反应过程如下:在玻璃反应釜中，加入二氯甲烷与上一步骤所得缩合物(IV )，搅拌溶解；降温至-25°C以下，于-20°C -25°C之间滴加过氧乙酸、乳酸和甲醇的混合物；滴完后保温搅拌使反应，于-20°C -25°C滴入三乙胺；滴完后关闭冷凝，边搅拌边加入保险粉，缓慢升温至0°C后，加入纯化水，搅拌，静置分层，分离出水层后用二氯甲烷提取，合并有机层，再用纯化水洗涤有机层；将分离出的有机层减压浓缩，至固体析出后，再持续减压抽抽除残留的三乙胺，而后加入甲醇使溶解，在常温下搅拌析晶，再降温至-10°C以下静置养晶4小时以上，抽滤，并用冷甲乙醚洗涤抽滤出的固体，过滤抽干；将抽滤所得固体重新加入甲醇，升温使溶解 ’溶解后在常温下搅拌析晶，再降温至-10°C以下静置养晶4小时以上，抽滤，并用冷甲乙醚洗涤抽滤出的固体两次，过滤抽干，收集所得固体(A);滤液合并，再次减压浓缩，控制温度在45°C 50°C，蒸至有固体析出后，再持续减压抽干，加入甲醇并升温使溶解；溶解后在常温下搅拌析晶，再降温至-10°C以下静置养晶4小时以上，抽滤，用冷甲乙醚洗涤固体，过滤抽干，收集所得固体⑶；合并固体㈧和固体(B)，自然干燥，即得。
9.根据权利要求1的方法，其中步骤4)的反应过程如下:在搅拌罐中使水和氢氧化钠搅拌溶解后再加入丙酮，升温至40°C以上后慢慢加入5- 二氟甲氧基_2-[(3，4- 二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基-1H-苯并咪唑，加热升温至45°C后搅拌反应15 30分钟，控制内温在45°C 48°C，然后再加入活性炭，搅拌脱色反应，同时升温至49°C 50°C ；反应结束后趁热过滤，除去活性炭，滤液在常温下搅拌析晶，再降温至-10°C以下养晶3小时以上，过滤，并用冷丙酮洗涤抽滤出的固体，过滤抽干，即得。
10.根据权利要求1的方法，其中步骤5)的精制过程如下:取泮托拉唑钠粗品，置于溶解Sil中，加入丙丽，加热揽祥溶解，控制内温在46 50 C，待粗品完全溶解后加入活性炭，脱色反应后趁热过滤，滤液在常温下搅拌析晶，在降温至-10°C以下养晶3小时以上，过滤，并用冷丙酮洗涤过滤·出的固体，过滤抽干后收集固体，干燥，即得。
全文摘要
本发明涉及泮托拉唑钠和制法。具体地说，本发明涉及制备泮托拉唑钠的方法，其包括以下步骤1)以2-羟甲基-3,4-二甲氧基吡啶(II)为起始原料，在氯化物的作用下，生成2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐(III)；2)将得到的化合物(III)在无机碱存在下与5-二氟甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑缩合，生成5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫基-1H-苯并咪唑(Ⅳ)；3)将得到的化合物(Ⅳ)用氧化剂氧化生成5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基-1H-苯并咪唑；4)将所得5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基-1H-苯并咪唑与氢氧化钠反应生成盐即泮托拉唑钠(I)；和任选的5)对所得泮托拉唑钠进行精制。本发明方法所得产品纯度高。
文档编号C07D401/12GK103232438SQ20131016715
公开日2013年8月7日 申请日期2013年5月9日 优先权日2013年5月9日
发明者赵东明, 方专, 王敬, 江威, 余帮学, 董国明 申请人:成都天台山制药有限公司