专利名称：一种反,反-2,4-己二烯醛醋酸酯的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种性信息素一苹果蠹蛾性信息素的关键中间体反，反-2，4-己二烯醛醋酸酯的制备方法，属于农药合成技术领域。
背景技术：
苹果蠹蛾Cydia pomonella(L.)原产欧洲，是世界著名的严重危害苹果生产的重要入侵害虫，是我国重要对外检疫对象。该虫严重危害苹果、梨、沙果、杏、桃等，常常造成毁灭性危害，即便是使用大量化学药剂进行防治，产量也会损失20 - 30%以上，并且造成农药残毒污染，影响水果质量和人类健康。苹果蠹蛾上世纪50年代入侵我国新疆，80年代传入甘肃省河西走廊，随后扩散速度逐渐加快，2006-2008年，分别在甘肃东部、宁夏、内蒙古西部和黑龙江发现疫情，对占据我国苹果产量80%的西北黄土高原(陕西为主)和渤海湾(山东为主)2大苹果主产区构成了严重威胁。我国是世界第一苹果生产大国，苹果也是我国的第一大果树，种植面积3000万亩，总产量将近2800万吨，占全国水果产量的1/4以上；近年来在国际市场份额逐步提高，2007年出口额达5亿美元，比2002年出口额上升了 47%，是极具潜力的外向型优势农产品，是农民增收的主要来源。世界上许多国家和地区，特别是美国、日本和澳洲，都对苹果蠹蛾疫区的苹果和相关产品进口实施严密封锁。因此，苹果蠹蛾的入侵危害，不仅直接严重危害我国苹果生产，也严重影响日益壮大的苹果出口产业。反，反-2，4-己二烯醛醋酸酯是人工合成苹果蠹蛾性信息素反，反-8.10-十二碳二烯-1-醇的重要中间体。目前反，反-2，4-己二烯醛醋酸酯的合成报道较少，主要有三种方法:方法一以2-甲基-1，3- 二 氧戊烷-4-酮和反-1-三甲基硅烷-1-烯-3- 丁醇为起始原料经取代、Claisen重排反应得到重要中间体山梨酸甲酯，之后经氢化铝锂还原和乙酰化得到目标产物；方法二以廉价的戊二烯为起始原料经加成、开环、脱水、酯化反应得到目标产物；方法三以山梨酸甲酯为原料经三氯化铝、氢化铝锂还原和乙酰化得到目标产物。方法一所用试剂(三甲基硅基)氨基锂、氢化铝锂，价格昂贵，使用危险。方法二收率极低(20%)。方法三也用到了价格昂贵且使用危险的氢化铝锂。方法一:合成路线见附图1，方法二:合成路线见附图2，方法三:合成路线见附图3，综上所述，目前所报道的合成反，反_2，4-己二烯醛醋酸酯的方法，成本高昂，工艺危险，很难适用于工业化生产。
发明内容
本发明的目的是克服上述问题，提供一种反，反-2，4-己二烯醛醋酸酯的制备方法，成本低、工艺安全，适于工业化生产。
本发明采取的技术方案为:一种反，反-2，4-己二烯醛醋酸酯的制备方法，包括步骤如下:(1)将山梨酸与氯甲酸乙酯以物质量比1:1投料，在溶剂中碱性条件下反应，反应时间为2-3h，反应温度为0°C 10°C，然后过滤、除溶剂得到山梨酸混酐；(2)将山梨酸混酐与硼氢化钠以物质量比1:1.3投料，加入适量溶剂，在0°C 25°C进行还原反应，反应4-5小时，然后进行后处理得到反，反_2，4-己二烯醇；(3)将反，反_2，4-己二烯醇与乙酸酐以物质量比1:1.5投料，在适量溶剂中，进行乙酰化反应，反应温度控制在0°C 25°C，反应5-6小时，然后进行后处理得到反，反_2，4-己二烯醛醋酸酯成品。上述制备方法中，步骤(1)所述的溶剂为四氢呋喃或者乙醚，溶剂与山梨酸以质量比10:1投料。所述的碱性条件为反应溶液中加入三乙胺，山梨酸与三乙胺以物质量比1:1投料。上述步骤(2)中所述的溶剂为四氢呋喃或者乙醚或者甲基四氢呋喃，溶剂与混酐以质量比5:1投料。步骤(2)中所述的后处理为:将反应得到的反应液用稀盐酸终止反应，然后用乙酸乙酯萃取，再经饱和NaHCO3水溶液、水、饱和食盐水洗涤至中性后，无水硫酸钠干燥，经减压蒸馏蒸去乙酸乙酯，收集80°C /12mmHg的馏分即可。步骤(3)中所述的溶剂为吡啶，吡啶与反，反_2，4-己二烯醇以物质量比1:1.5投料。步骤(3)所述的后处理为:将反应得到的反应液用稀盐酸终止反应，然后用乙酸乙酯萃取，再经饱和NaHCO3水溶液、水、饱和食盐水洗涤至中性后，无水硫酸钠干燥，经减压蒸馏蒸去乙酸乙酯，收集85°C 88°C /IOmmHg的馏分即可。 所述的无水硫酸钠、四氢呋喃、乙醚、甲基四氢呋喃、甲苯、乙酸乙酯为工业级。本发明的合成路线见图4。本发明的有益效果:(1)本发明采用廉价的山梨酸为原料，市场货源充足，成本低；(2)用硼氢化钠还原得到反，反-2，4-己二烯醇，反应安全性高，易于工业化生产。本工艺解决了反，反_2，4-己二烯醛醋酸酯合成工艺中易燃易爆的弊端，避免了目前反，反_2，4-己二烯醛醋酸酯的合成中需要使用氢化铝锂作为还原试剂而产生的问题:氢化铝锂加热至125°C即分解出氢化锂与金属铝，并放出氢气；在空气中磨碎时可发火；受热或与湿气、水、醇、酸类接触，即发生放热反应并放出氢气而燃烧或爆炸；与强氧化剂接触猛烈反应而爆炸。(3)本工艺三步反应总收率73.6%，高于目前文献报道，反，反_2，4_己二烯醛醋
酸酯纯度99%以上。(4)氢化铝锂的价格是硼氢化钠的7-8倍，价格昂贵，本工艺成本仅为氢化铝锂工艺成本的20%。
图1现有技术方法一合成路线；
图2现有技术方法二合成路线；图3现有技术方法三合成路线； 图4本发明的合成路线；图5实施例1步骤(I)混酐GC谱图；图6实施例1步骤(2)反，反-2，4-己二烯醇HPLC谱图；图7实施例1步骤(2)反，反-2，4-己二烯醇GC-MS谱图；GC_MS谱图中上面的谱图为气相(GC)谱图、中间的谱图为上面的谱图为气相(GC)谱图的放大谱图、下面的谱图为对应的质谱(MS)谱图。图8为实施例1产物反，反-2，4-己二烯醛醋酸酯的HPLC谱图；图9为实施例1产物反，反_2，4-己二烯醛醋酸酯的GC-MS谱图；GC_MS谱图中上面的谱图为气相(GC)谱图、中间的谱图为上面的谱图为气相(GC)谱图的放大谱图、下面的谱图为对应的质谱(MS)谱图。
具体实施例方式下面结合实施例进一步说明。实施例1反，反-2，4-己二烯醛醋酸酯的制备方法，步骤如下:①在装有温度计 、机械搅拌和恒压滴液漏斗的500mL三口瓶中，加入33.6g山梨酸(0.3mol)、30.3g三乙胺(0.3mol)，无水THF340g，氮气保护。冰浴冷却，得到无色透明液体。(TC下滴加氯甲酸乙酯32.55g (0.3mol)，保持温度不要超过10°C。滴完，继续冰盐浴下反应2h。气相监测，反应物消耗完全后停止反应。快速过滤除去三乙胺盐酸盐不溶物，滤液为黄色澄清液。45°C下减压蒸干溶剂THF，得橙色液体54.Hg,收率99%，GC归一化纯度96%。②在装有机械搅拌和恒压滴液漏斗的IL三口瓶中，加入14.75g硼氢化钠(0.39mol)，270g无水THF，氮气保护，得白色浑浊液体。滴加上述54.71g混酐，滴完得白色浑浊液。滴完后继续反应4小时，GC检测至混酐消失，停止反应，减压蒸干溶剂，得白色粘稠状物质，加入300ml乙酸乙酯溶解，冰浴冷却，滴加与硼氢化钠等当量的10%稀盐酸。控制溶液温度不要超过25度。滴完盐酸，加入乙酸乙酯300ml萃取，有机相经150ml饱和碳酸氢钠溶液、150ml水、150ml饱和食盐水洗漆至中性,分液,有机相无水硫酸钠干燥,减压蒸馏收集80°C /12mmHg的无色液体馏分反，反_2，4-己二烯醇23.31g，收率80%，HPLC纯度 98%ο③在装有温度计、机械搅拌和恒压滴液漏斗的500mL三口瓶中，加入15g反，反_2，4-己二烯醇(0.15mol), 18g卩比唆，冰浴下冷却至0°C,得无色透明液体。0°C下滴加22.97g乙酸酐(0.225mol)。滴加完毕升温至室温反应5h，HPLC监测至反应完全，加入200ml水终止反应，分液，有机相用150ml饱和碳酸氢钠水溶液、150ml水、150ml饱和食盐水洗漆至中性，无水硫酸钠干燥，减压蒸懼收集85°C 88°C /IOmmHg的无色液体懼分反，反_2，4-己二烯醛醋酸酯19.55g，收率93%，HPLC纯度99%。混酐GC谱图如图5，检测条件:仪器:岛津GC_2010plus ;色谱柱:RTX_1701 ;检测器:200度；进样口:200度；柱温:起始温度120度，保持2min，10度/分钟升温到200度，保持2分钟；流速:0.8ml/min,分流比30:1。
反，反-2，4-己二烯醇HPLC谱6，检测条件:仪器:岛津LC-20AT ;色谱柱:ODS-SP ;波长:230nm ;柱温:30 度；流动相:甲醇:/jC (0.1% 磷酸)=60:40 ;流速:lml/min。反，反-2，4-己二烯醇GC-MS谱7，检测条件:仪器:岛津GCMS-QP5050A ;色谱柱:RTX-1 ;检测器:230度；进样口:250度；柱温:起始温度80度，保持2min，15度/分钟升温到250度，保持8分钟；流速:lml/min，分流比30:1。反，反-2，4-己二烯醛醋酸酯HPLC谱8，检测条件:仪器:岛津LC-20AT ;色谱柱=ODS-SP ;波长:230nm ;柱温:30度；流动相:甲醇:7jC (0.1%磷酸)=70:30流速:1ml/
mirio反，反-2，4-己二烯醛醋酸酯GC-MS谱9，检测条件:仪器:岛津岛津GCMS-QP5050A ;色谱柱:RTX_1 ;检测器:230度；进样口:250度；柱温:起始温度80度，保持2min，15度/分钟升温到250度，保持8分钟；流速:lml/min，分流比30:1。实施例2反，反-2，4-己二烯醛醋酸酯的制备方法，步骤如下:①在装有温度计、机械搅拌和恒压滴液漏斗的500mL三口瓶中，加入44.8g山梨酸(0.4mol)、40.4g三乙胺(0.4mol),无水乙醚450g,氮气保护。冰浴冷却，得到无色透明液体。0°C下滴加氯甲酸乙酯43.40g (0.4mol)，保持温度不要超过10°C。滴完，继续冰盐浴下反应3h。气相监测，反应物消耗完全后停止反应。快速过滤除去三乙胺盐酸盐不溶物，滤液为黄色澄清液。45°C下减压蒸干溶剂乙醚，得橙色液体72.94g，收率99%，GC归一化纯度96%。
②在装有机械搅拌和恒压滴液漏斗的IL三口瓶中，加入19.47g硼氢化钠(0.51mol),365g甲基四氢呋喃，氮气保护，得白色浑浊液体。滴加上述72.94g混酐，滴完得白色浑浊液。滴完后继续反应5小时，GC检测至混酐消失，停止反应，减压蒸干溶剂，得白色粘稠状物质，加入400ml乙酸乙酯溶解，冰浴冷却，滴加与硼氢化钠等当量的10%稀盐酸。控制溶液温度不要超过25度。滴完盐酸，加入乙酸乙酯400ml萃取，有机相经200ml饱和碳酸氢钠溶液、200ml水、200ml饱和食盐水洗涤至中性，分液，有机相无水硫酸钠干燥，减压蒸馏收集80°C /12mmHg的无色液体馏分反，反_2，4-己二烯醇31.48g，收率81%，HPLC纯度98%。③在装有温度计、机械搅拌和恒压滴液漏斗的500mL三口瓶中，加入30g反，反_2，4-己二烯醇(0.3mol), 36g卩比唳，冰浴下冷却至0°C,得无色透明液体。O °C下滴加45.94g乙酸酐(0.45mol)。滴加完毕升温至室温反应6h，HPLC监测至反应完全，加入400ml水终止反应，分液，有机相用300ml饱和碳酸氢钠水溶液、300ml水、300ml饱和食盐水洗漆至中性，无水硫酸钠干燥，减压蒸懼收集85°C 88°C /IOmmHg的无色液体懼分反，反_2，4-己二烯醛醋酸酯39.53g，收率94%，HPLC纯度99%。
权利要求
1.一种反，反-2，4-己二烯醛醋酸酯的制备方法，其特征是，包括步骤如下 (1)将山梨酸与氯甲酸乙酯以物质量比1:1投料，在溶剂中碱性条件下反应，反应时间为2-3h，反应温度为0°C 10°c，然后过滤、除溶剂得到山梨酸混酐； (2)将山梨酸混酐与硼氢化钠以物质量比I:I. 3投料，加入适量溶剂，在0°C 25°C进行还原反应，反应4-5小时，然后进行后处理得到反，反_2，4-己二烯醇； (3)将反，反-2，4-己二烯醇与乙酸酐以物质量比I:I. 5投料，在适量溶剂中，进行乙酰化反应，反应温度控制在(TC 25°C，反应5-6小时，然后进行后处理得到反，反-2，4-己_二稀fe醋Ife酷成品。
2.根据权利要求I所述的一种反，反_2，4-己二烯醛醋酸酯的制备方法，其特征是，步骤(I)所述的溶剂为四氢呋喃或者乙醚，溶剂与山梨酸以质量比10:1投料。
3.根据权利要求I所述的一种反，反_2，4-己二烯醛醋酸酯的制备方法，其特征是，所述的碱性条件为反应溶液中加入三乙胺，山梨酸与三乙胺以物质量比1:1投料。
4.根据权利要求I所述的一种反，反_2，4-己二烯醛醋酸酯的制备方法，其特征是，步骤(2)中所述的溶剂为四氢呋喃或者乙醚或者甲基四氢呋喃，溶剂与混酐以质量比5:1投料。
5.根据权利要求I所述的一种反，反_2，4-己二烯醛醋酸酯的制备方法，其特征是， 步骤(2)中所述的后处理为将反应得到的反应液用稀盐酸终止反应，然后用乙酸乙酯萃取，再经饱和NaHCO3水溶液、水、饱和食盐水洗涤至中性后，无水硫酸钠干燥，经减压蒸馏蒸去乙酸乙酯，收集80°C /12mmHg的馏分。
6.根据权利要求I所述的一种反，反_2，4-己二烯醛醋酸酯的制备方法，其特征是， 步骤(3冲所述的溶剂为吡唆，溶剂吡啶与反，反-2，4-己二烯醇以物质量比I: I. 5投料。
7.根据权利要求I所述的一种反，反_2，4-己二烯醛醋酸酯的制备方法，其特征是， 步骤(3)所述的后处理为将反应得到的反应液用稀盐酸终止反应，然后用乙酸乙酯萃取，再经饱和NaHCO3水溶液、水、饱和食盐水洗涤至中性后，无水硫酸钠干燥，经减压蒸馏蒸去乙酸乙酯，收集85°C 88°C /IOmmHg的馏分。
全文摘要
本发明涉及一种反,反-2,4-己二烯醛醋酸酯的制备方法，将山梨酸与氯甲酸乙酯在溶剂中碱性条件下反应得到山梨酸混酐，将山梨酸混酐与硼氢化钠进行还原反应得到反,反-2,4-己二烯醇，反,反-2,4-己二烯醇与乙酸酐乙酰化反应得反,反-2,4-己二烯醛醋酸酯。本发明采用廉价的山梨酸为原料，市场货源充足，成本低；用硼氢化钠还原得到反,反-2,4-己二烯醇，反应安全性高，易于工业化生产。
文档编号C07C33/02GK103254069SQ20131018057
公开日2013年8月21日 申请日期2013年5月15日 优先权日2013年5月15日
发明者李德军, 江忠萍, 张作山, 陈强, 丁白瑜, 李旭坤 申请人:山东省农药研究所, 山东科信生物化学有限公司