一种制备度洛西汀盐酸盐的新方法
【专利摘要】一种制备度洛西汀盐酸盐的新方法，即以甲基度洛西汀为原料，在脱甲基试剂作用下，在一定pH值的缓冲液和有机溶剂的混合溶剂中反应脱去甲基得度洛西汀，加入有机溶剂中使其溶解，再加入氯化氢溶液成盐，制得度洛西汀盐酸盐。该方法制备盐酸度洛西汀操作简便，收率高，产品纯度高，成本低，适于工业化应用。
【专利说明】一种制备度洛西汀盐酸盐的新方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种度洛西汀盐酸盐制备的新方法。
【背景技术】
[0002]盐酸度洛西汀(duloxetine hydrochloride)是由美国Eli Lilly公司研制开发的高亲和性5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取双重抑制剂(SNRIs)，是一种临床有效的抗抑郁药，化学名称为(S)-(+)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺盐酸盐，化学结构如下所示:
本品的主要三个剂型，分别为胶囊剂、胶囊缓释剂和片剂，最早于2004年分别在挪威、美国和印度上市，商品名分别为YENTREVE，CYMBALTA和SYMBAL，并随后在欧洲，澳大利亚，日本，中国等多国上市，是2010年中国国家医保目录收录药品。
[0003]本品在临床上主要用于治疗成人抑郁症(J.Clin.Psy.2002, 63(4)，308 -315)、中至重度压力性尿失禁(Am.J.0bstet.Gynecol., 2002, 187(1)，40-48)和糖尿病性外周神经痛(世界临床药物，2007，28(11)，663-665)。2004年美国FDA批准其作用机制与同类药物文拉法辛相同，但是其对去甲肾上腺素再摄取抑制作用强于文拉法辛，与后者相比，本品对5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取一致效应更为平衡。体外实验证明，度洛西汀对多巴胺，肾上腺素、胆碱、组胺、Y-氨基丁酸(GABA)等受体无明显亲和力，对单胺氧化酶(MAO)无抑制作用，尽管其代谢产物众多，但其主要代谢产物均无活性。与以上体外实验相对应的是在临床应用中，度洛西汀耐受性好，与文拉法辛相比，不会引起血压的变化，故更为安全(世界临床药物，2006，27(11)，682-686)。基于其化学稳定性好、安全有效、副作用少、对其他神经系统递质受体亲合力低等优点，目前在临床上广泛应用，其市场前景广阔，2012年度洛西汀在全球的销量为52.5亿美元，相比2011年增长22.3%。
[0004]甲基度洛西汀是度洛西汀合成中的关键中间体，如专利W02008093360A2，US7550605B2，W02006071868A2均报道可通过甲基度洛西汀脱去甲基制备得到度洛西汀，具体合成方法均是通过与氯甲酸酯类反应得到N-酰化中间体，再进一步通过酸解或是碱解得到度洛西汀，合成路线如下。
【权利要求】
1.一种制备度洛西汀盐酸盐的新方法，即(S)-(+)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺盐酸盐的制备方法，特征是以(S)-(+)_N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺(甲基度洛西汀)为原料，在脱甲基试剂作用下，在一定PH值的缓冲液和有机溶剂的混合溶剂中反应脱甲基得(S)-(+)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺(度洛西汀)，再进一步加入有机溶剂中溶解，加入氯化氢溶液成盐，得到度洛西汀盐酸盐。制备方法如下。
2.如权利要求1所述的度洛西汀盐酸盐的制备方法，其特征是甲基度洛西汀脱甲基制备度洛西汀时，所用的脱甲基试剂为碘。
3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征是由甲基度洛西汀脱甲基制备度洛西汀时，所用的甲基度洛西汀与脱甲基试剂的摩尔比为1: l.(T2.0，优选 1: 1.广1.3。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征是由甲基度洛西汀制备度洛西汀时，反应的温度范围为20~80 °C，优选25~35 °C。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征是由甲基度洛西汀脱甲基制备度洛西汀时，所用的缓冲液PH范围为7.0~10.0，优选8.0~9.0。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征是甲基度洛西汀脱甲基制备度洛西汀时，所用的反应溶剂为缓冲溶液与有机溶剂的混合溶剂，其中有机溶剂所占的体积百分比为50~90%，优选 60 ~70%ο
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征是甲基度洛西汀脱甲基制备度洛西汀时，加入还原剂还原过量碘，还原剂为亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或连二亚硫酸钠。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征是由度洛西汀制备度洛西汀盐酸盐时，所用的氯化氢溶液为氯化氢水溶液、氯化氢乙醇溶液或氯化氢乙酸乙酯溶液。
9.如权利要求1或8所述的度洛西汀盐酸盐的制备方法，其特征是由度洛西汀制备度洛西汀盐酸盐时，氯化氢溶液与度洛西汀的摩尔比为1:1。
10.如权利要求1或8所述的度洛西汀盐酸盐的制备方法，其特征是由度洛西汀制备度洛西汀盐酸盐时，成盐温度为-10~30 °C，优选O~10 °C。
【文档编号】C07D333/20GK104163811SQ201310181443
【公开日】2014年11月26日 申请日期:2013年5月16日 优先权日:2013年5月16日
【发明者】王庆, 姜维平 申请人:重庆圣华曦药业股份有限公司, 重庆汇智药物研究院有限公司