氯己氧基乙氧基乙基化合物及其药物组合物和用途
【专利摘要】本发明涉及氯己氧基乙氧基乙基化合物及其药物组合物和用途，具体涉及通式I化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物或N-氧化物；本发明还涉及包含通式I化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物或N-氧化物以及药学上可接受的载体的药物组合物；以及通或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物或N-氧化物作为抗肿瘤化合物或用于治疗多种肿瘤的用途。
【专利说明】氯己氧基乙氧基乙基化合物及其药物组合物和用途
【技术领域】
[0001]本发明涉及氯己氧基乙氧基乙基化合物、制备该氯己氧基乙氧基乙基化合物的方法、包含该氯己氧基乙氧基乙基化合物的药物组合物以及该氯己氧基乙氧基乙基化合物作为抗肿瘤药物用于治疗哺乳动物的肿瘤的用途。
【背景技术】
[0002]人类对肿瘤发病机制的认识经历了一个漫长的过程。在20世纪特别是在后半叶，随着生物化学、免疫学、分子生物学和现代物理学等生命科学的发展展，人们对肿瘤的认识越来越深入，从过去单一的物理致癌、化学致癌、病毒致癌、突变致癌学说上升到多步骤、多因素综合致癌理论。目前，很多研究都表明原癌基因控制正常细胞的生长和发展，癌变是一个漫长和复杂的过程，其中包括癌基因和抑癌基因的参与，癌变的同时需要或引起免疫学和生物化学方面的改变。。单纯形态学的描述已经远远不能满足临床判断有无微量残存肿瘤细胞、制订治疗方案、预测可能的治疗结果及监测复发的需要。从细胞水平来看，肿瘤的定义可以概括为:生物机体内的正常细胞在众多内因(遗传、内分泌失调和营养不良、过度紧张等)和外因(包括物理性、化学性、生物性等因素)长期作用下发生了质的改变，具有过度增殖能力而形成的一类疾病。
[0003]随着对肿瘤研究的不断深入，对肿瘤的了解也越来越清楚，开发的药物也越来越多。但是当前抗肿瘤药物的开发仍不能满足患者的需要，而且耐药性的问题也使得癌症的治疗越到了新的挑战，因此研发新型，高效，高选择性且对耐药肿瘤有活性的药物十分迫切。缩脲类化合物是一类结构新颖，高效且对耐药的肿瘤细胞有作用的抗肿瘤化合物，有着良好的应用前景。
【发明内容】
[0004]为了开发新型安全有效的抗肿瘤药物，特别是开发对现有抗肿瘤药物已经耐药的肿瘤具有治疗作用的新型药物，发明人经过长期、大量的创造性研究，发明了一类新的通式I所示的氯己氧基乙氧基乙基小分子化合物(下文有时也被称为“本发明的化合物”)，这类化合物结构新颖，对多种肿瘤细胞均有作用，特别是对耐药的肿瘤具有很好的抑制作用，能够用于治疗肿瘤及其相关的疾病或症状。
[0005]一方面，本发明提供通式I所示的化合物，
[0006]
【权利要求】
1.通式I所示的化合物，
或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物或N-氧化物，其中 R1和R2独立地选自氢、C1-C10烷基、C2-Cltl烯基、C2-Cltl炔基、C3-Cltl环烷基、C6_1Q芳基或具有5~10个原子的杂芳基，该杂芳基具有至少一个独立地选自N、O或S的杂原子，其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、卤素、氨基、硝基或三氟甲基； Ra和Rb独立地选自氢、C1-C10的烷基、C2-Cltl烯基或C2-Cltl炔基；以及 R独立地选自O、S或Se。
2.权利要求1所述的化合物，其中 R1和R2独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6_1Q芳基或具有5~7个原子的杂芳基，该杂芳基具有至少一个独立地选自N、0或S的杂原子，其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、卤素、氨基、硝基或三氟甲基； Ra和Rb独立地选自氢、C1-C6的烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；以及 R独立地选自O、S或Se。
3.权利要求1所述的化合物，其中 R1和R2独立地选自苯基或吡啶基，该苯基和吡啶基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、卤素、氨基、硝基或三氟甲基； Ra和Rb独立地选自氢、C1-C6的烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；以及 R独立地选自S或Se。
4.式II所示的化合物，
或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物或N-氧化物，其中 R1和R2独立地选自氢、C1-C10烷基、C2-Cltl烯基、C2-Cltl炔基、C3-Cltl环烷基、C6_1Q芳基或具有5~10个原子的杂芳基，该杂芳基具有至少一个独立地选自N、O或S的杂原子，其中所述的芳基和杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、卤素、氨基、硝基或三氟甲基；以及R独立地选自O、S或Se。
5.权利要求4所述的化合物，其中R1和R2独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6_1Q芳基或具有5~7个原子的杂芳基，该杂芳基具有至少一个独立地选自N、0或S的杂原子，其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、卤素、氨基、硝基或三氟甲基；以及R独立地选自O、S或Se。
6.权利要求4所述的化合物，其中 R1和R2独立地为苯基或具有5~7个原子的杂芳基，该杂芳基具有至少一个独立地选自N、0或S的杂原子；以及R独立地选自O、S或Se。
7.权利要求4所述的化合物，其中 R1和R2独立地为苯基或吡啶基，该苯基和吡啶基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、卤素、氨基、硝基或三氟甲基；以及R独立地选自O、S或Se。
8.权利要求4所述的化合物，其中 R1和R2独立地为苯基或吡啶基；以及 R独立地选自S或Se。
9.化合物，其选自下组化合物: N-(2-(2-(6-氣已氧基)乙氧基)乙基)-2- _.(2-吡淀-2-基)-亚甲基氣基硫服， N-(2-(2-(6-氣已氧基)乙氧基)乙基苯基)-2-(苯基吡淀-2-基)-亚甲基氣基硫脲， N-(2-(2-(6-氣已氧基)乙氧基)乙基苯基)-2-(苯基嘧淀-2-基)-亚甲基氣基硫脲， N-(2-(2-(6-氣已氧基)乙氧基)乙基)-2- _.(2-吡淀-2-基)-亚甲基氣基砸服，N-(2-(2-(6-氣已氧基)乙氧基)乙基苯基)-2-(苯基吡淀-2-基)-亚甲基氣基砸脲，以及 N-(2-(2-(6-氯已氧基)乙氧基)乙基苯基)-2-(苯基嘧啶-2-基)-亚甲基氨基硒脲， 或它们药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物或N-氧化物。
10.一种药物组合物，其包含权利要求1~9任一项所述的化合物，以及至少一种药学上可接受的载体。
11.一种药物组合物，其包含权利要求1~9任一项所述的化合物、一种或多种替尼类抗肿瘤药物以及至少一种药学上可接受的载体。
12. 权利要求1~9任一项所述的化合物在制备药物中的用途，其中所述药物用于治疗受试者尤其是人类的肿瘤。
【文档编号】C07D239/26GK104177289SQ201310194158
【公开日】2014年12月3日 申请日期:2013年5月23日 优先权日:2013年5月23日
【发明者】钟武, 李松, 黄亚飞, 周辛波, 肖军海, 郑志兵, 王晓奎, 李行舟 申请人:中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所