专利名称：他米巴罗汀-阿糖胞苷偶联物及纳米药质体的制备及其抗肿瘤的应用的制作方法
技术领域：
本发明属于化学和生物医药领域。特别涉及了一种两亲性他米巴罗汀-阿糖胞苷偶联物及其纳米药质体，同时涉及了偶联物及其纳米药质体的体内外评价。
背景技术：
药物对机体的作用依赖于药物体内浓度，吸收、分布、代谢和排泄对此有重要影响。药物经不同途径给药后，需要经过许多生物膜或细胞膜到达作用部位，但水溶性强的药物不易于跨膜，脂溶性强的药物不易于转运。为了提高药物的生物利用度，使其具有靶向性，达到高效、安全的用药目的，水溶性药物的吸收和脂溶性药物的分布成为亟待解决的问题。目前的解决办法是借助药物传递系统来改善药物的吸收与分布。但传统的药物传递系统，如:脂质体、纳米粒、微球等，都存在包封率低，稳定性差、载药量不稳定的问题。为了解决传统药物传递系统存在的问题，越来越多的研究关注自组装药物传递系统(Self-assembled drug delivery system, SADDS)。自组装药物传递系统(SADDS)是将药物制备成具有自组装特性的双亲结构，在水中自发形成高度分散的有序聚集体。使其具有与药物分子自身截然不同的性质。它不再是单纯的药物或者药物载体，而是药 物与载体的有机结合，克服的传统胶体微粒制剂包封率低、稳定性差等问题。他米巴罗汀是一种选择性维甲酸受体激动剂，是针对全反式维甲酸(All-transretinoic acid, ATRA)治疗急性早幼粒细胞白血病(ALP)的耐药性而开发，对急性早幼粒细胞性自血病(ALP)复发患者具有显著分化诱导能力。目前临床上主要用于治疗急性早幼粒细胞白血病(APL，M3)复发或难治性病例和骨髓增生异常综合征(MDS)。通过解除PML-RARa融合基因的变异性质，恢复早有粒细胞性白血病细胞及RAR a的正常功能，促进早有粒细胞的分化。阿糖胞苷主要用于急性粒细胞白血病，是典型的嘧啶类抗代谢药，具有周期特异性。易被体内的胞苷脱氨酶降解，代谢为无活性的阿糖尿苷(Ara-U)，临床上多采用持续静脉给药或频繁大剂量给药，易产生耐药性及骨髓抑制等不良反应。他米巴罗汀与阿糖胞苷，用途一致，亲水亲油平衡值互补，临床用药剂量匹配。
发明内容
本发明针对水溶性强的药物不易于转运，脂溶性强的药物不易于分布的用药现
状，设计合成了一种具有两亲性的他米巴罗汀-阿糖胞苷偶联物，其结构为:
权利要求
1.他米巴罗汀-阿糖胞苷偶联物，结构式为式I所示:
2.权利要求1所述他米巴罗汀-阿糖胞苷偶联物的制备方法，在吡啶溶液中，DCC/HOBt复合催化剂条件下，他米巴罗汀的羧基与阿糖胞苷的4位氨基反应，即得。
3.权利要求1所述他米巴罗汀-阿糖胞苷偶联物作为抗肿瘤剂的应用。
4.一种治疗肿瘤的药用组合物，该药用组合物由权利要求1所述偶联物与药学上可接受的载体组成。
5.含权利要求1所述他米巴罗汀-阿糖胞苷偶联物的纳米药质体，其特征在于:粒经170 250nm, Zeta-电位-20 _70mV。
6.权利要求5所述纳米药质体的制备方法，包括:称取权利要求1所述偶联物和磷脂，溶于四氢呋喃，将其注入PBS缓冲溶液，搅拌一定时间，旋转蒸发除去溶剂，即得。
7.权利要求5所述他米巴罗汀-阿糖胞苷纳米药质体作为抗肿瘤剂的应用。
8.包含权利要求1所述他米巴罗汀-阿糖胞苷偶联物的乳剂、脂质体。
全文摘要
本发明公开了他米巴罗汀-阿糖胞苷偶联物及纳米药质体的制备及其抗肿瘤的应用。他米巴罗汀-阿糖胞苷偶联物是由他米巴罗汀的羧基与阿糖胞苷的4位氨基偶联制得，具有一定的两亲性，能在水中形成纳米级分散的自组装传递系统，体内外都有良好的抗肿瘤活性。
文档编号C07H1/00GK103242401SQ20131019508
公开日2013年8月14日 申请日期2013年5月21日 优先权日2013年5月21日
发明者崔国辉, 邢琳尧 申请人:首都医科大学