一种喹硫平中间体的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种喹硫平中间体的制备方法，它是以硫代水杨酸为起始原料，制得2-硝基-2′-羧基二苯硫醚，经酯化后再还原，然后通过分子内的氨酯交换反应环合得喹硫平中间体二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓-11-[10H]酮。本发明制备方法简单，所得目标产物纯度高，反应收率更高，有效降低了生产成本，有利于实现工业化生产高纯度喹硫平中间体。
【专利说明】一种喹硫平中间体的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于化学药物中间体合成领域，具体涉及一种喹硫平中间体的制备方法。
【背景技术】
[0002]喧硫平，即11_[4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]_-苯并[b,f][l,4]硫氮杂卓，其结构如下所示
[0003]
【权利要求】
1.一种喹硫平中间体的制备方法，其特征在于包括以下步骤: A、首先将硫代水杨酸(i)加入至反应瓶中，然后加入碱的水溶液进行搅拌，搅拌下再加入邻卤代硝基苯，进行反应，反应液用乙酸乙酯萃取除杂，水层用盐酸酸化得到2-硝基-2'-羧基二苯硫醚(ii)。 B、将所得2-硝基-2'-羧基二苯硫醚(ii)放入反应瓶中，加入醇，然后加入催化剂，搅拌进行反应，得到Qii)的反应液。 C、在所得(iii)的反应液中加入活性炭及催化剂，缓慢滴加水合肼，进行保温反应，然后过滤除去活性炭及催化剂，蒸除醇溶剂，水洗除去水合肼，用乙酸乙酯萃取，干燥，蒸除溶剂，得2-(2-氨基苯硫基)苯甲酸酯(i V)。 D、将所得2-(2-氨基苯硫基)苯甲酸酯(iv)溶于溶剂中，加入催化剂，搅拌反应，水洗并干燥，再蒸除溶剂后，得目标产物二苯并[b，f] [1,4]硫氮杂卓-11_[10H]酮(V)。
2.根据权利要求1中步骤A所述的一种喹硫平中间体的制备方法，其特征在于所述的碱的水溶液中使用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠或碳酸钾，卤元素包括氟、氯、溴或碘。
3.根据权利要求1中步骤A所述的一种喹硫平中间体的制备方法，其特征在于所述的硫代水杨酸(i)、碱与邻卤代硝基苯的摩尔比为1: (1.1~3): (0.8~2)。
4.根据权利要求1中步骤A所述的一种喹硫平中间体的制备方法，其特征在于所述的反应温度为20~100°C，
5.根据权利要求1中步骤A所述的一种喹硫平中间体的制备方法，其特征在于所述的水层用盐酸酸化至pH的范围为I~4。
6.根据权利要求1中步骤B所述的一种喹硫平中间体的制备方法，其特征在于所述的2-硝基-2'-羧基二苯硫醚(ii)与催化剂的摩尔比为1: (0.05~I)。
7.根据权利要求1中步骤B所述的一种喹硫平中间体的制备方法，其特征在于所述的反应温度为20~120°C，反应时间为2~10小时。
8.根据权利要求1中步骤C所述的一种喹硫平中间体的制备方法，其特征在于所述的催化剂为三氯化铁、氢氧化氧铁或硫酸铁。
9.根据权利要求1中步骤C所述的一种喹硫平中间体的制备方法，其特征在于所述的(iii)、催化剂、水合肼的摩尔比为1: (0.05~I): (I~5)。
10.根据权利要求1中步骤C所述的一种喹硫平中间体的制备方法，其特征在于所述的反应温度为20°c~120°c，反应时间为2~24小时。
11.根据权利要求1中步骤D所述的一种喹硫平中间体的制备方法，其特征在于所述的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇、甲苯、二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氧六环中的任一或是两种混合溶剂。
12.根据权利要求1中步骤D所述的一种喹硫平中间体的制备方法，其特征在于所述的2-(2-氨基苯硫基)苯甲酸酯(iv)与催化剂的摩尔比为1: (0.05~I)。
13.根据权利要求1中步骤D所述的一种喹硫平中间体的制备方法，其特征在于所述的反应温度为20°C~200°C，反应时间为4~36小时。
【文档编号】C07D281/16GK104177311SQ201310199910
【公开日】2014年12月3日 申请日期:2013年5月27日 优先权日:2013年5月27日
【发明者】吕亚军, 郭培, 蚩晓娜, 谷志勇, 徐安娜, 杨豪杰 申请人:许昌恒生制药有限公司