专利名称：一种3′-羟基-4′,5,6,7-四甲氧基二氢异黄酮及其制备方法
技术领域：
本发明属于异黄酮及其制备领域，特别涉及一种3'-羟基-4'，5，6，7_四甲氧基二氢异黄酮及其制备方法。
背景技术：
天然异黄酮及其类似物表现出广泛而优异的生物活性，包括抗肿瘤活性(刘澎，常俊标，陈荣峰，谢晶曦，王强，大豆异黄酮及其衍生物的合成及抗肿瘤活性研究，药学学报2000，35，583 ;金永生，刘超美，戴阳，吴秋业，姚斌，张大志，金雀异黄素衍生物5-羟基-4 '-硝基-7-取代氧基异黄酮的合成及抗肿瘤活性研究，第二军医大学学报2004，25，111 ;Chang Y-Cj Nair M G，Santell R C，Helferich W Gj Microwave-mediatedsynthesis of anticarcinogenic isoflavones from soybeans, J Agri Food Chem1994，42，1869)和抑菌活性(Priya B Sj Basappaj Swamy S N，Rangappa K Sj Synthesisand characterization of novel 6-fluoro-4-piperidinyl-l, 2-benzoisoxazole amidesand 6-fluoro-chroman-2-carboxamides:antimicrobial studies,Bioorg Med Chem2005，13，2623)以及作为抗氧剂(Lewis P T，Wahala KjHoikkala A, Mutikainen I, MengQ-HjAdlercreutz H，Tikkanen M J，Synthesis of antioxidant isoflavone fattyacid esters, Tetrahedron2000, 56，7805)、白细胞介素抑制剂(Jung S-Hj Cho S-Hj DangT Hj Lee J-Hj Ju J-Hj Kim M-Kj Lee S-Hj Ryu J-Cj Kim Y，Structural requirement ofisoflavonones for the inhibitory activity of interleukin-5, Eur J Med Chem2003，38，537)和芳香酶抑制剂(Kim Y-Wj Hackett J Cj Brueggemeierj Synthesis andaromatase inhibitory activity of novel pyridine-containing isoflavones, J MedChem 2004，47，4032;Hackett J C，Kim Y-Wj Su Bj Brueggemeier R Wj Synthesis andcharacterization of azole isoflavone inhibitors of aromatase, Bioorg Med Chem2005，13，4063 ; Su B，Hackett J Cj Diaz-Cruz E S，Kim Y-Wj Brueggemeier R W，Leadoptimization of7-benzyloxy 2-(4 ! -pyridylmethyl)thio isoflavone aromataseinhibitors, Bioorg Med Chem 2005，13，6571)。新型异黄酮及其类似物的设计与合成可能为新药的开发提供更多有潜力的先导化合物。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种:V -羟基-4'，5，6，7-四甲氧基二氢异黄酮及其制备方法，该方法所得的天然产物类似物:V -羟基-4'，5，6，7-四甲氧基二氢异黄酮可能作为新药开发的先导化合物，制成一种新型白细胞介素抑制剂、芳香酶抑制剂、抗菌剂或抗肿瘤药物。本发明的一种Y -羟基-4'，5，6，7-四甲氧基二氢异黄酮，其特征在于:结构式为
权利要求
1.一种3'-羟基-4'，5，6，7-四甲氧基二氢异黄酮，其特征在于:结构式为
2.—种3'-羟基-4'，5，6，7-四甲氧基二氢异黄酮的制备方法，包括: (1)将4-甲氧基-3-苄氧基苯甲醛的乙醇和水溶液中，加入硼氢化钠，在室温条件下，揽拌10_12h,分尚提纯，得到4-甲氧基-3-节氧基苯甲醇；其中4-甲氧基-3-节氧基苯甲醛、硼氢化钠的摩尔比为(30-40):(100-125)； (2)在室温条件下，将亚硫酰氯溶液滴加到4-甲氧基-3-苄氧基苯甲醇的悬浊液中，然后滴加吡啶溶液，室温下搅拌0.5-lh，分离提纯，得到4-甲氧基-3-苄氧基氯化苄；其中亚硫酰氯、4-甲氧基-3-苄氧基苯甲醇、吡啶的摩尔比为90:40:5 ;亚硫酰氯溶液、4-甲氧基-3-苄氧基苯甲醇悬浊液、吡啶溶液的体积比为40:120:40 ； (3)将4-甲氧基-3-苄氧基氯化苄的DMSO溶液中加入氰化钾，在室温条件下，搅拌10_12h,分尚提纯,得到4-甲氧基-3-节氧基苯乙臆；其中4-甲氧基-3-节氧基氯化节和氰化钾的摩尔比为40:44 ; (4)将4-甲氧基-3-苄氧基苯乙腈的乙醇溶液中滴加氢氧化钠溶液，在80±5°C下回流2-3h，冷却至室温，分离提纯，得到4-甲氧基-3-苄氧基苯乙酸；其中4-甲氧基-3-苄氧基苯乙腈溶液和氢氧化钠溶液的体积比为2:1，4-甲氧基-3-苄氧基苯乙腈的乙醇溶液的浓度为0.6mmol/ml ； (5)将草酰氯滴加到4-甲氧基-3-苄氧基苯乙酸的二氯甲烷溶液中，滴加完毕将反应混合物在40±5°C下回流2h，冷却至室温，蒸除溶剂和过量的草酰氯，得到4-甲氧基-3-苄氧基苯乙酰氯；其中草酰氯、4-甲氧基-3-苄氧基苯乙酸的摩尔比为11.6:7.8 ; (6)将氢化钠加到3，4，5-三甲氧基苯酚的THF溶液中，搅拌20-30min，然后加入4-甲氧基-3-苄氧基苯乙酰氯的THF溶液，使反应混合物在65 ±5°C下回流2_3h，冷却至室温，分离提纯，得到4-甲氧基-3-苄氧基苯乙酸3'，4'，5'-三甲氧基苯酯；其中氢化钠、，3, 4, 5- 二甲氧基苯酹、4-甲氧基-3-节氧基苯乙酸氣的摩尔比为10.5:6.5:7.8 ； (7)将4-甲氧基-3-苄氧基苯乙酸3',4' ,5'-三甲氧基苯酯和10%的Pd-C悬浮在THF中，在常温常压下搅拌加氢12h，反应完毕向反应混合物中加入二氯甲烷，过滤，蒸除溶剂得产物4-甲氧基-3-羟基苯乙酸3'，4'，5'-三甲氧基苯酯；其中4-甲氧基-3-苄氧基苯乙酸3' ,4' ,5'-三甲氧基苯酯、Pd-C、二氯甲烷的加入量为9.1mmol:0.93g:，8 OmL ； (8)将三氟化硼 乙醚加入到4-甲氧基-3-羟基苯乙酸3'，4'，5'-三甲氧基苯酯的二氯甲烷溶液中，在40±5°C下回流2h，冷却至室温，分离提纯，得产物2，3，4-三甲氧基-6-羟基苯基-4'-甲氧基-3'-羟基苄基酮，其中三氟化硼.乙醚、4-甲氧基-3-羟基苯乙酸:V Λ' ,5'-三甲氧基苯酯、二氯甲烷的量为39.5mmol:2.9mmol:2ml ; (9)将2，3，4-三甲氧基-6-羟基苯基-4'-甲氧基-3'-羟基苄基酮和无水乙醇中滴加双(二甲氨基)甲烷，将反应混合物在80±5°C下回流2-3h，冷却至室温，蒸除溶齐U，残余物经柱层析得3'-羟基_5，6，7，4'-四甲氧基二氢异黄酮，其中2，3，4-三甲氧基-6-羟基苯基-4'-甲氧基-3'-羟基苄基酮、无水乙醇、双(二甲氨基)甲烷的加入量为 1.1mmol: 10mT,: 1.1mmol0
3.根据权利要求2所述的一种3'-羟基-4'，5，6，7-四甲氧基二氢异黄酮的制备方法，其特征在于:所述步骤(I)中乙醇和水的体积比为(100-130):(30-45);分离提纯为:以IOOmL饱和氯化铵溶液处理，然后用乙醚萃取3-4次，合并乙醚相，以无水硫酸钠干燥。
4.根据权利要求2所述的一种3'-羟基-4'，5，6，7-四甲氧基二氢异黄酮的制备方法，其特征在于:所述步骤(2)中溶液的溶剂均为乙醚；分离提纯为:以IOOmL饱和碳酸钠溶液处理，用乙醚萃取2-3次，合并乙醚相，以无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂。
5.根据权利要求2所述的一种3'-羟基-4'，5，6，7-四甲氧基二氢异黄酮的制备方法，其特征在于:所述步骤(3)中分离提纯为:反应混合物中加入水200mL，然后用二氯甲烷萃取3-5次，合并有机相，用水洗涤，以无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂后，残余物通过硅胶柱层析进行纯化。
6.根据权利要求2所述的一种3'-羟基-4'，5，6，7-四甲氧基二氢异黄酮的制备方法，其特征在于:所述步骤(4)中氢氧化钠的质量百分数为40% ;分离提纯为:蒸除乙醇，向残余物中加入水150mL，然后用乙醚萃取2-3次，水相用浓盐酸酸化至pH=l，然后用二氯甲烷萃取2-3次，合并有机相，以饱和食盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，残余物用乙醇重结晶。
7.根据权利要求2所述的一种3'-羟基-4'，5，6，7-四甲氧基二氢异黄酮的制备方法，其特征在于:所述步骤(6)中分离提纯为:用饱和碳酸钠溶液30mL处理，然后用二氯甲烷萃取3-4次，合并有机相，以饱和食盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥。
8.根据权利要求2所述的一种3'-羟基-4'，5，6，7-四甲氧基二氢异黄酮的制备方法，其特征在于:所述步骤(8)中分离提纯为:将反应混合物用10%碳酸钠溶液150mL处理，然后用乙醚萃取3-4次，水相用浓盐酸酸化至pH=l，然后用二氯甲烷萃取3-4次，合并有机相，以饱和食盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，残余物进行硅胶柱层析。
全文摘要
本发明涉及一种新型天然产物类似物3′-羟基-4′,5,6,7-四甲氧基二氢异黄酮及其制备方法，以3-苄氧基-4-甲氧基苯甲醛和3,4,5-三甲氧基苯酚为起始原料，通过羰基还原、氯化、氰基取代、水解、酰氯化、酯化、催化氢解、Fries重排和环合反应等步骤，合成3′-羟基-4′,5,6,7-四甲氧基二氢异黄酮。该化合物可能作为新药开发的先导化合物，其合成方法简单实用，原料廉价易得，适合于工业化生产。
文档编号C07D311/38GK103242281SQ20131020262
公开日2013年8月14日 申请日期2013年5月28日 优先权日2013年5月28日
发明者李洪启, 宋燕西, 金叶, 陈振, 梁国旗, 田秀娟, 方宁, 肖丁, 孙千惠 申请人:东华大学